pH响应型磁性Fe3O4修饰壳聚糖纳米颗粒负载β-酸改善结直肠癌治疗的创新研究

为解决结直肠癌(CRC)治疗中药物递送效率低、肠道菌群失衡等问题，宁夏医科大学总医院团队开发了pH/磁双响应型壳聚糖(CS)纳米颗粒(Fe3O4/CS/TPP/β-acids)。该纳米系统通过pH依赖的β-酸释放和磁靶向递送，显著抑制HCT116细胞增殖(IC50 38.81 μg/mL)，同时调节肠道菌群(F/B比提升46.94倍)，为CRC治疗提供了兼具化疗与抗菌功能的创新策略。

　　

结直肠癌作为全球死亡率排名第三的恶性肿瘤，传统化疗面临药物靶向性差、肠道菌群破坏等挑战。口服给药虽能提高患者依从性，却受限于胃酸降解和肠道复杂环境。更棘手的是，抗生素滥用导致的菌群失调可能加速癌症进展。如何开发兼具靶向递送、控释功能和菌群调节能力的纳米药物，成为当前研究的关键突破口。

宁夏医科大学总医院医学科学研究院外科实验室团队在《Materials Today Bio》发表的研究，创新性地将啤酒花提取物β-酸与磁性Fe₃O₄纳米颗粒结合，通过离子凝胶法制备出pH/磁双响应型壳聚糖纳米载体。研究人员采用FTIR/XRD表征材料特性，通过CCK-8法评估细胞毒性，结合RNA-Seq和16S rDNA测序技术，系统解析了纳米颗粒在基因表达和菌群调控层面的作用机制。

物理性质与表征
通过FTIR证实β-酸成功负载（特征峰2971 cm^-1），XRD显示Fe₃O₄晶体结构完整（2θ=35.79°）。TEM显示纳米颗粒呈球形（粒径233-381 nm），VSM测试证实超顺磁性（饱和磁化强度7.19 emu/g），体外释放实验证明pH7.4时释放率达42%，符合结肠靶向需求。

体外抗菌与分子对接
纳米颗粒对金黄色葡萄球菌(MIC 0.0625 mg/mL)优于大肠杆菌，分子对接揭示β-酸通过氢键结合细菌膜蛋白（结合能6.7-7.0 kcal/mol），破坏膜结构。这为理解其广谱抗菌（尤其对CRC相关致病菌）提供了结构基础。

体外抗肿瘤效应
负载β-酸的纳米颗粒选择性杀伤HCT116细胞（对NCM460毒性降低50%），划痕实验显示迁移抑制率达88.38%。高内涵成像证实其通过激活Caspase-3（绿色荧光增强2.3倍）诱导凋亡，激光共聚焦显示6小时内完成细胞摄取。

体内治疗效果
CT26原位癌模型显示：纳米治疗组肿瘤重量减少67%，显著优于5-FU单药。H&E染色显示结肠黏膜结构完整，免疫组化检测到BAX表达上调3.1倍。转录组分析发现JAK-STAT和PI3K-Akt通路被抑制，同时CCR1等免疫相关基因激活。

菌群调控机制
16S测序揭示治疗组Firmicutes/Bacteroidota比值提升46倍，益生菌Blautia增加30.8倍，而促癌菌Akkermansia降低45倍。这种"抑害扬益"的菌群重塑效应，与转录组中TLR9通路激活形成协同抗肿瘤网络。

该研究开创性地将天然产物β-酸的抗癌/抗菌特性与智能纳米载体结合，通过三重作用机制——磁靶向递送增强药物蓄积、pH控释降低系统毒性、菌群调节改善肿瘤微环境，为CRC治疗提供了新范式。特别值得注意的是，纳米颗粒与5-FU联用产生显著协同效应，这为临床联合用药方案的优化提供了实验依据。未来可进一步探索该平台在其它胃肠道肿瘤中的应用潜力。