Brensocatib在囊性纤维化成人患者中的药代动力学/药效学及安全性评估：一项IIa期单盲对照研究

本研究针对囊性纤维化（CF）患者未被满足的治疗需求，评估了口服DPP1（二肽基肽酶1）抑制剂Brensocatib的药代动力学（PK）、药效学（PD）及安全性。结果显示，Brensocatib在CF患者中表现出剂量依赖性暴露特征，且不受CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）调节剂影响，能显著降低血液和痰液中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）活性。该研究为CF炎症控制提供了新靶点，支持进一步临床开发。

　　

囊性纤维化（CF）是一种由CFTR基因突变引发的致命性遗传病，患者肺部长期遭受中性粒细胞主导的炎症侵袭，导致支气管扩张和肺功能持续下降。尽管CFTR调节剂（如elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）改善了部分患者的预后，但约10%患者因基因型不符无法受益，且现有治疗对炎症控制有限。中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs，包括NE、CatG和PR3）的过度激活是CF肺损伤的核心机制，而二肽基肽酶1（DPP1）作为NSPs成熟的关键酶，成为潜在干预靶点。

美国凯斯西储大学医学院（Case Western Reserve University School of Medicine）联合范德比尔特大学医学中心等机构开展了一项IIa期单盲随机对照试验，评估口服DPP1抑制剂Brensocatib在CF成人中的PK/PD特性。研究纳入29例患者（21例接受CFTR调节剂），随机分配至10 mg、25 mg、40 mg Brensocatib或安慰剂组，治疗28天。通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析血浆药物浓度，并采用酶活性法检测血液和痰液NSPs水平。

关键方法

1. 分层随机设计：按CFTR调节剂使用状态分层，评估药物相互作用

2. PK/PD联合分析：测定C_max、AUC_0-24等参数，建立暴露-效应关系

3. 跨人群比对：与健康受试者及非CF支气管扩张症（NCFBE）患者数据对照

研究结果

药代动力学特性

• 剂量线性：C_max和AUC_0-24随剂量递增（10 mg→40 mg：C_max 60.9→538 ng/mL）

• 稳态积累：重复给药后暴露量增加1.5-2倍（R_ac 1.42-2.26）

• 无药物相互作用：CFTR调节剂组与非调节剂组的剂量标准化GMR（几何平均比）为1.08-1.21（90% CI含1.0）

药效学响应

• 血液NSP抑制：CatG抑制率最高（75.1-91.3%），其次为NE（35.3-74.0%）和PR3（17.3-55.0%）

• 痰液NE降低：25 mg组达最大抑制（77.8%），呈现饱和效应

• 暴露-效应关系：AUC_tau与NSP抑制呈正相关，25 mg接近平台期

安全性

• 不良事件：发生率51.7%（安慰剂组40.0%），以轻度为主

• 唯一严重AE：40 mg组1例CF肺部感染加重

• 无剂量限制毒性：支持后续III期试验采用相似剂量

结论与意义

该研究首次证实Brensocatib在CF患者中具有与健康人群和NCFBE患者一致的PK特性，且不受CFTR调节剂干扰。其通过抑制DPP1显著降低NSP活性，尤其对CatG的强效抑制（>90%）提示可能突破现有抗炎治疗的局限。鉴于NSPs在CF肺损伤中的核心作用，Brensocatib有望成为首个针对CF炎症级联反应上游的靶向治疗药物。研究结果支持推进至III期临床试验，并提示10-25 mg剂量可能为最佳治疗窗。论文发表于《Clinical Pharmacokinetics》，为CF个体化治疗提供了新策略。