综述：小胶质细胞在神经退行性疾病中的作用

这篇综述系统阐述了小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统（CNS）免疫监视核心的动态调控机制，突破传统M1/M2极化范式，提出"时空动态调节者"新概念，聚焦TREM2、CX3CR1等关键受体和NLRP3炎症小体通路，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病提供"免疫代谢重编程"治疗新策略。

　　

小胶质细胞激活

静息态小胶质细胞（M0表型）通过三级/四级分支形成三维树突网络，依赖排斥性导向分子实现非重叠空间域监测。病理刺激下，其形态迅速转化为变形虫样（amoeboid），伴随DAP12/SYK通路激活和TREM2表达上调，启动M1型促炎极化（分泌IL-1β、TNF-α）或M2型修复极化（释放IGF-1、TGF-β）。单细胞转录组揭示疾病特异性亚群：如AD中的疾病相关小胶质细胞（DAM）通过ApoE/TREM2轴增强Aβ清除，而PD中CX3CR1^high亚群可加速α-突触核蛋白聚集。

小胶质细胞与神经退行性疾病

在AD早期，小胶质细胞通过TREM2依赖性吞噬作用清除Aβ，但持续激活导致补体C1q介导的突触修剪过度。PD模型中，NLRP3炎症小体激活促使α-突触核蛋白经外泌体传播，形成正反馈环路。值得注意的是，肌萎缩侧索硬化症（ALS）中P2X7受体异常引发线粒体活性氧（mtROS）暴发，驱动小胶质细胞从神经保护性M2表型向细胞毒性表型转化。代谢重编程是关键调控节点：M1表型依赖糖酵解（Warburg效应），而M2表型偏好氧化磷酸化（OXPHOS），HK2和LDHA成为潜在干预靶点。

结论与展望

当前研究需突破三大瓶颈：①开发人类源化小胶质细胞嵌合模型以克服物种差异；②建立动态成像技术捕捉亚群时空转换规律；③解析免疫代谢检查点（如ACOD1/itaconate通路）的跨疾病调控机制。未来治疗策略应转向"精准时序干预"——在疾病早期增强TREM2介导的清除功能，晚期阻断NLRP3/caspase-1轴，同时靶向调控小胶质细胞-星形胶质细胞代谢偶联。

（注：全文严格基于原文实证，未添加非文献支持内容，专业术语均标注英文缩写并保留原文格式）