靶向CD93-IGFBP7轴协同舒尼替尼克服胰腺神经内分泌肿瘤耐药性的机制研究

胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)患者面临舒尼替尼耐药难题，科罗拉多大学安舒茨医学院团队通过靶向CD93-IGFBP7轴重塑肿瘤血管微环境，证实抗CD93单抗可逆转耐药并抑制转移，为晚期PanNETs提供创新治疗策略。

　　

胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)虽属罕见胰腺恶性肿瘤，但其发病率持续攀升令人担忧。当前临床采用抗血管生成抑制剂舒尼替尼(sunitinib)治疗晚期PanNETs，但耐药性问题如同"达摩克利斯之剑"始终高悬——多数患者最终面临治疗失效的困境。更棘手的是，耐药后的肿瘤往往表现出更强的侵袭性和转移潜能，这背后究竟隐藏着怎样的分子机制？又该如何破解这一临床难题？

美国科罗拉多大学安schutz医学中心外科肿瘤学部(University of Colorado Anschutz Medical Campus)的研究团队在《Molecular Therapy》发表的重要研究给出了突破性答案。研究人员发现肿瘤微环境(TME)中异常活跃的CD93-胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)信号轴，正是导致舒尼替尼耐药的关键"帮凶"。通过独创性的双管齐下策略——既阻断促血管异常增生的CD93/IGFBP7互作，又维持舒尼替尼的抗血管生成作用，成功实现了"血管正常化"的治疗理想状态。

研究采用三大关键技术：1) 利用经典的自发性PanNETs模型RIP1-Tag2转基因小鼠模拟临床耐药进程；2) 开发特异性阻断CD93的单克隆抗体(mAbs)治疗体系；3) 通过缺氧探针和三维成像技术动态监测肿瘤血管重塑过程。

《CD93/IGFBP7在PanNETs血管异常中的作用》章节揭示，免疫荧光和qPCR证实CD93及其配体IGFBP7在PanNETs微环境中特异性高表达，尤其在血管内皮细胞周皮细胞中呈共定位特征。《靶向干预的治疗效果》部分显示，抗CD93单抗单药即可使肿瘤血管成熟度提升2.3倍，血管渗漏减少67%，这种"血管正常化窗口期"为联合治疗创造有利条件。《协同机制解析》通过蛋白质组学发现，CD93阻断可抑制舒尼替尼引发的缺氧诱导因子1α(HIF-1α)暴发式激活，使促血管生成因子VEGF-A、PDGF-C等表达水平降低82%。最令人振奋的是《晚期耐药模型的突破》结果：对于已产生舒尼替尼耐药的晚期PanNETs小鼠，联合治疗方案使中位生存期延长135%，且肺转移灶数量锐减90%。

这项研究开创性地证实：CD93不仅是血管异常增生的生物标志物，更是逆转耐药的治疗靶点。其科学价值在于阐明血管正常化可同时克服耐药和抑制转移的"一石二鸟"机制；临床意义则体现在为晚期PanNETs患者提供可快速转化的治疗方案——现有CD93靶向抗体经简单改造即可投入临床验证。正如研究者强调，这种"老药新用"策略既能规避全新药物开发的漫长时间成本，又为其他抗血管生成耐药肿瘤的治疗提供范式参考。