Wnt7a脑内给药改善3xTg-AD小鼠记忆功能并上调突触素表达的机制研究

阿尔茨海默病(AD)患者面临认知衰退和突触损伤的严峻挑战。为解决这一难题，墨西哥国立自治大学团队开展Wnt7a蛋白慢性灌注治疗研究，发现该治疗可显著改善3xTg-AD模型小鼠空间记忆能力，使突触素(synaptophysin)表达量提升2倍，并激活β-catenin信号通路。这项发表于《Neuroscience Research》的研究为AD治疗提供了新的Wnt信号通路靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一座难以逾越的高山，其特征性的淀粉样斑块和tau蛋白缠结不仅侵蚀着患者的记忆功能，更导致突触结构的不可逆损伤。面对这一医学难题，墨西哥国立自治大学生物医学研究所基因组医学与环境毒理学系的研究团队将目光投向了Wnt信号通路——这个在神经发育和突触可塑性中扮演关键角色的分子开关。

研究人员选择具有AD三重转基因特征的3xTg-AD雌性小鼠作为研究对象，通过精密的脑室内给药系统，持续14天输注重组Wnt7a蛋白。这种Wnt家族成员被证实能够促进轴突重塑和树突棘生长，但此前其在AD治疗中的潜力尚未充分挖掘。研究采用开放场地和物体位置识别行为学测试评估认知功能，并通过Western blot分析突触相关蛋白表达变化。

关键技术包括：7.5月龄雌性3xTg-AD小鼠脑室内植入渗透泵给药系统；人类神经母细胞瘤(MNS)培养验证Wnt7a生物活性；空间记忆行为学测试；以及突触标记物和磷酸化tau蛋白的免疫印迹分析。

【结果】
3. Results
研究首先证实从渗透泵回收的Wnt7a仍保持生物活性，能显著增加神经细胞丝状伪足(filopodia)形成。在AD模型小鼠中，Wnt7a治疗使海马区Wnt7a和活性β-catenin(ABC)水平呈上升趋势，虽未达统计学显著差异(p=0.06)，但提示了经典Wnt通路可能被激活。

行为学测试显示，Wnt7a治疗组空间记忆表现显著改善，达到与年轻健康小鼠相当的水平(p<0.01)。分子水平上最突出的发现是突触素表达量翻倍增加(p<0.001)，而突触后标记物PSD95保持不变。值得注意的是，神经活性依赖的神经营养因子VGF也呈现上升趋势(p=0.053)，但tau蛋白磷酸化水平未见明显变化。

【讨论】
4. Discussion
这项研究揭示了Wnt7a通过上调突触素表达改善AD模型认知功能的新机制。突触素作为突触小泡循环的关键调控因子，其含量增加直接反映了突触功能的增强。研究还发现VGF水平的变化趋势，这个与突触形成和树突成熟密切相关的因子，可能是Wnt7a发挥神经保护作用的另一条途径。

特别值得注意的是，虽然Wnt7a被归类为经典Wnt通路激动剂，但其在AD模型中的作用可能涉及非经典通路。研究观察到β-catenin活性增加的同时，也未排除通过Fz受体激活Ca²⁺-钙调蛋白信号或细胞平面极性通路的可能性。

【结论】
5. Conclusions
该研究首次证实慢性Wnt7a给药可改善AD模型空间记忆缺陷，这种改善与突触素表达上调密切相关，且不依赖于tau蛋白病理改变。这为开发以Wnt信号通路为靶点的AD治疗策略提供了重要实验依据，特别是针对突触功能障碍这一AD早期病理特征的治疗方案设计具有指导意义。

这项由Elizabeth Colín-Martínez和Clorinda Arias完成的研究，不仅拓展了我们对Wnt信号在神经退行性疾病中作用机制的认识，更重要的是为AD治疗提供了新的思路——通过调控内源性神经可塑性通路来对抗疾病进展，而非仅仅针对淀粉样蛋白或tau病理。这种"功能修复"而非"病理清除"的治疗理念，可能成为未来神经退行性疾病治疗的重要方向。