非侵入性光闪烁通过脂质运载蛋白2（LCN2）和小胶质细胞激活重塑成年小鼠视觉可塑性

本研究针对成年期视觉可塑性丧失这一临床难题，通过创新性应用20/40Hz光闪烁刺激，首次揭示LCN2-小胶质细胞通路在视觉皮层可塑性调控中的核心作用。中国科学技术大学团队采用RNA测序、病毒介导的基因调控等技术，证实特定频率光刺激通过上调LCN2表达激活小胶质细胞，成功逆转成年小鼠视觉优势柱可塑性，并为弱视治疗提供新策略。该发现发表于《BMC Biology》，为神经可塑性调控提供了全新分子靶点。

　　

在神经科学领域，成年大脑可塑性的丧失一直是制约神经系统疾病治疗的关键瓶颈。以弱视（amblyopia）为例，这种发育期视觉输入异常导致的视力障碍，传统治疗手段在关键期（critical period）后效果显著下降。更令人困扰的是，即使对于阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病患者，近年备受关注的40Hz伽马频段光闪烁（light flickering）疗法，其作用机制仍存在巨大争议——究竟是依赖于伽马振荡（gamma oscillation）的神经同步，还是通过其他未知通路发挥作用？

中国科学技术大学生命科学学院的研究团队在《BMC Biology》发表的研究给出了突破性答案。他们发现，特定频率的非侵入性光刺激能通过脂质运载蛋白2（lipocalin 2, LCN2）-小胶质细胞（microglia）通路，重新开启成年视觉皮层的可塑性窗口。这一发现不仅解决了感觉刺激调控神经可塑性的机制难题，更提供了治疗成年神经系统疾病的新思路。

研究团队采用多学科技术手段展开系统研究：通过体内电生理记录评估视觉优势柱（ocular dominance, OD）可塑性变化；利用RNA测序筛选关键分子靶点；采用腺相关病毒（AAV）介导的基因敲降和过表达技术验证LCN2功能；结合免疫染色和Sholl分析观察小胶质细胞形态变化；并建立长期单眼剥夺（monocular deprivation, MD）模型模拟人类弱视病理过程。

研究结果揭示三个关键发现：

1. 频率特异性效应：20Hz和40Hz光闪烁能显著增强成年小鼠OD可塑性，表现为单眼剥夺后优势柱指数（ODI）从对照组的0.35±0.05降至0.05±0.07（p<0.0001），而80Hz和持续光照无效。RNA测序显示20/40Hz组LCN2表达显著上调，提示其可能介导频率选择效应。

2. LCN2的核心作用：病毒敲降LCN2完全阻断光闪烁诱导的可塑性（ODI: 0.35±0.05 vs 0.14±0.07，p<0.0001），而过表达LCN2可模拟光闪烁效应。值得注意的是，LCN2蛋白在刺激后3小时才出现升高，表明其调控不依赖即刻早期基因反应。

3. 小胶质细胞依赖性：40Hz光闪烁使小胶质细胞分支长度缩短（p=0.0048）、端点减少（p=0.0178）。微胶质抑制剂米诺环素（minocycline）可阻断光闪烁和LCN2过表达诱导的可塑性，证实该过程需要小胶质细胞参与。

在转化医学方面，研究证实40Hz光闪烁联合反向缝合（reverse suture）能使长期单眼剥夺成年小鼠的OD分布恢复正常（ODI从0.13±0.05恢复至0.38±0.08，p<0.0001），这为成年弱视治疗提供了潜在的非药物干预方案。

这项研究的重要意义在于：首先，突破性地发现LCN2这一新型可塑性调控分子，其通过激活小胶质细胞而非传统抑制性环路（如GABA能神经元或神经元周围网络PNNs）发挥作用；其次，证实光闪烁的频率效应不局限于伽马波段，20Hz刺激同样有效，这对现有神经调控理论提出挑战；最后，建立的LCN2-小胶质细胞通路为多种神经精神疾病的干预提供了全新靶点。该成果不仅为理解感觉刺激影响脑功能的机制开辟新视角，更展现出非侵入性神经调控技术在临床转化中的广阔前景。