靶向干预Traf6调控Nrf2/Nlrp3信号轴：老年骨质疏松治疗的新策略

本研究针对老年骨质疏松(SOP)中骨髓间充质干细胞(BMSCs)成骨分化能力下降的核心问题，通过构建衰老模型揭示Traf6介导的Nrf2/Nlrp3信号轴调控炎症性衰老的机制。研究发现靶向敲低Traf6可显著抑制Nlrp3炎症小体激活，降低氧化应激水平，改善骨微结构参数(BV/TV提升98.3%)，为SOP治疗提供新靶点。

　　

随着人口老龄化加剧，老年骨质疏松症(SOP)已成为重大公共卫生问题。其核心病理机制是骨髓间充质干细胞(BMSCs)的衰老导致成骨分化能力下降，而慢性炎症和氧化应激被认为是驱动这一过程的关键因素。然而，炎症性衰老的具体分子机制尚未完全阐明，临床上也缺乏针对这一病理过程的特异性治疗策略。

南京中医药大学附属张家港中医医院转化医学创新中心的研究团队在《Redox Biology》发表的重要研究，首次揭示了Traf6介导的Nrf2/Nlrp3信号轴在BMSCs炎症性衰老中的核心调控作用。研究人员通过构建18月龄自然衰老小鼠模型和H₂O₂诱导的细胞衰老模型，结合高通量测序、基因敲除和纳米级显微CT等技术，系统阐明了这一信号轴的分子机制。

关键技术方法包括：建立18月龄小鼠自然衰老模型和D-半乳糖诱导的亚急性衰老模型；采用慢病毒转染技术构建Traf6敲低细胞系；通过微CT扫描分析骨微结构参数(BMD、BV/TV等)；运用Western blot和免疫荧光检测关键蛋白表达；采用钙黄绿素双标记法测定钙盐沉积速率。

研究结果方面：

1. 衰老BMSCs的特征：18月龄小鼠BMSCs表现出显著的衰老标志物(p16、p21、p53)上调，成骨相关蛋白(Runx2、Osx)表达降低，ALP和ARS染色显示成骨分化能力下降48.7%。

2. 炎症通路激活机制：高通量测序发现衰老BMSCs中Traf6、Nlrp3、IL-1β等炎症相关基因显著富集，蛋白互作网络分析显示这些分子存在密切关联。

3. Traf6的调控作用：靶向敲低Traf6可使Nrf2核转位增加2.3倍，同时使Nlrp3炎症小体组件蛋白表达降低61.5%，显著改善氧化应激状态(ROS水平下降42.8%)。

4. 动物模型验证：骨组织靶向干预Traf6使衰老小鼠的骨密度(BMD)提高38.5%，钙盐沉积速率从0.51±0.25 μm/d提升至1.63±0.41 μm/d，血清炎症因子(IL-6、IL-1β)水平降低约60%。

这项研究的突破性发现在于首次阐明Traf6通过双重调控机制影响BMSCs命运：一方面通过NF-κB/MAPK通路激活Nlrp3炎症小体，另一方面抑制Nrf2抗氧化通路，共同加剧炎症性衰老进程。研究不仅为理解SOP的分子机制提供了新视角，更重要的是提出了靶向Traf6的治疗新策略。与现有抗骨质疏松药物相比，这种干预方式可同时改善成骨功能并抑制破骨活性，具有更好的治疗潜力。

研究人员特别指出，从中草药天然化合物(如红景天苷)中筛选Traf6抑制剂，结合纳米靶向递药技术，可能成为未来转化医学的重要方向。该研究为开发针对炎症性衰老的特异性抗骨质疏松药物奠定了理论基础，也为其他年龄相关疾病的治疗提供了新思路。