Arylsulfatase K通过调控Parkin介导的线粒体自噬缓解COPD气道上皮细胞衰老

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者气道衰老机制不明，研究人员聚焦于arylsulfatase家族成员ARSK，发现其通过抑制Parkin（PRKN）丝氨酸65位点磷酸化，调控线粒体自噬（mitophagy）通路，从而缓解香烟烟雾（CS）诱导的上皮细胞衰老。该研究揭示了ARSK-AR-PRKN轴在COPD中的关键作用，为靶向干预提供了新策略。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，其核心病理特征——不可逆的气流受限，与长期香烟烟雾（CS）暴露密切相关。近年来，气道上皮细胞衰老被证实是驱动COPD进展的关键因素，但调控这一过程的分子机制仍不明确。更棘手的是，线粒体自噬（mitophagy）在COPD中扮演着"双刃剑"角色：适度激活可清除损伤线粒体，过度激活却会加速细胞衰老。这种矛盾现象的背后，是否存在关键调控节点？

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科的研究团队将目光投向了arylsulfatase家族成员K（ARSK）。这个鲜少被研究的溶酶体酶，在阿尔茨海默病等衰老相关疾病中已有线索，但在COPD领域仍是空白。研究人员通过生物信息学分析发现，COPD患者肺组织中ARSK表达显著降低，尤其在气道上皮。这一现象在CS暴露的小鼠模型和人支气管上皮细胞（HBE）实验中得到验证，且与肺功能指标呈正相关，暗示ARSK可能是COPD的潜在治疗靶点。

为阐明机制，研究团队运用了多组学联用策略：通过RNA测序筛选ARSK调控的衰老相关通路；采用免疫共沉淀（Co-IP）和蛋白对接预测技术验证ARSK与Parkin（PRKN）的相互作用；构建PRKN Ser65位点突变体（S65E）明确磷酸化调控作用；通过腺相关病毒（AAV）介导的基因干预和气道特异性基因敲除小鼠模型进行功能验证。临床样本来自同济医院的18例非吸烟者、18例健康吸烟者和20例COPD患者队列。

研究结果揭示：

1. ARSK在COPD中表达下调 生物信息学分析和临床样本验证显示，COPD患者肺组织ARSK mRNA水平显著低于健康对照，且与FEV₁%预计值呈正相关。

2. ARSK缓解上皮细胞衰老 过表达ARSK显著降低CS诱导的HBE细胞衰老标志物p21、p53表达，减少SA-β-gal阳性细胞比例，抑制衰老相关分泌表型（SASP）因子IL-6、IL-8和IL-1β释放。

3. ARSK调控线粒体稳态 通过抑制PRKN Ser65磷酸化，ARSK阻断PRKN向线粒体的转位，从而减轻过度线粒体自噬，改善线粒体膜电位（MMP）、降低活性氧（ROS）水平并提升ATP产量。

4. 体内验证治疗潜力 气管内给予AAV2/9-Arsk可显著改善CS暴露小鼠的肺功能参数FEV_0.1s/FVC，减轻肺气肿（MLI值降低）和气道炎症，而气道特异性Arsk敲除小鼠表型加重。

5. 上游调控机制 染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因证实，雄激素受体（AR）作为转录因子直接结合ARSK启动子，CS通过抑制AR表达导致ARSK下调。

这项发表于《Redox Biology》的研究首次建立了ARSK-AR-PRKN调控轴：CS→AR↓→ARSK↓→p-Ser65-PRKN↑→过度线粒体自噬→线粒体功能障碍→上皮细胞衰老→COPD进展。该发现不仅解释了COPD中细胞衰老的分子开关，更提供了三重干预策略——靶向ARSK表达（如AR激动剂）、PRKN磷酸化（如Liensinine）或直接补充ARSK（AAV基因治疗）。特别值得注意的是，研究揭示了性激素受体与溶酶体酶在COPD中的新颖关联，为理解该病性别差异提供了新视角。

局限性在于目前缺乏特异性ARSK抗体进行蛋白水平验证，且PRKN磷酸化调控的具体结构基础仍需解析。未来研究可探索ARSK在粘多糖积累和气道重塑中的作用，以及开发重组ARSK蛋白用于临床转化。这些发现为开发COPD的精准治疗方案奠定了重要理论基础。