胰腺星状细胞在衰老过程中促纤维化倾向增强的分子机制及其对胰腺功能衰退的影响

推荐：本研究针对衰老胰腺中脂肪浸润和纤维化两大病理特征，通过单细胞RNA测序技术揭示了胰腺星状细胞(SCs)在衰老过程中从促脂肪生成向促纤维化表型转变的分子机制。研究发现激活态星状细胞(aSCs)通过TGFB和PDGF信号通路介导细胞外基质(ECM)重构，驱动胰腺纤维化微环境形成，为理解年龄相关性胰腺功能衰退提供了新视角。

　　

随着人口老龄化加剧，年龄相关的胰腺功能障碍日益成为威胁公共健康的重要问题。胰腺作为兼具内外分泌功能的关键器官，其衰老过程伴随着两个显著病理特征：脂肪浸润（胰腺脂肪变性）和纤维化沉积。这些变化不仅导致胰腺实质逐渐被脂肪和纤维组织替代，更与2型糖尿病(T2DM)、胰腺炎乃至胰腺癌的发生发展密切相关。然而，驱动这些病理变化的细胞分子机制尚未完全阐明，特别是胰腺星状细胞(Pancreatic stellate cells, SCs)这一被认为同时具备脂肪生成和纤维化潜能的特殊细胞群体，其在衰老过程中的动态变化规律仍有诸多未解之谜。

德国营养研究所(DIfE)的George A. Soultoukis团队在《Redox Biology》发表的最新研究，通过整合单细胞转录组学、细胞谱系追踪和病理形态学分析，系统揭示了SCs在胰腺衰老过程中的关键作用。研究人员首先建立了涵盖年轻(3月龄)至老年(25月龄)的小鼠模型队列，采用10x Genomics单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术解析了1680个胰腺细胞的异质性图谱。通过流式分选PDGFRα⁺激活态星状细胞(aSCs)开展深度测序，结合体外TGFB1诱导分化实验，首次明确了衰老过程中SCs从双向分化潜能向促纤维化表型偏移的分子开关。

关键技术方法包括：建立不同月龄(3/5/15/22/25月龄)的C57Bl/6J小鼠模型；采用胶原酶消化结合流式分选获取PDGFRα⁺细胞群体；10x Genomics平台进行单细胞转录组测序；使用Seurat软件进行生物信息学分析；Masson三色和天狼星红染色定量纤维化程度；免疫荧光检测α平滑肌肌动蛋白(ACTA2)等纤维化标志物。

scRNA-seq揭示胰腺细胞异质性
通过19种胰腺细胞特异性基因集评分，研究团队成功鉴定出10个细胞亚群，包括表达PDGFRα的激活态星状细胞(aSCs)和表达PDGFRβ的静息态星状细胞(qSCs)。基因本体(GO)分析显示qSCs主要富集血管生成相关通路，而aSCs显著高表达胶原蛋白编码基因(如Col1a1)，提示二者在ECM重构中的分工差异。

衰老促进促纤维化转录特征
比较转录组分析发现，老年组(25月龄)aSCs中TGFB1、TGFB2和PDGFA表达显著上调。差异基因富集分析揭示"ECM组织"(GO:0030198)和"对TGFB刺激的细胞应答"(GO:0071560)等通路激活，表明衰老特异性地驱动aSCs向促纤维化表型转化。细胞互作预测显示，aSCs通过TGFB1-TGFBR2配体-受体对增强与qSCs的旁分泌交流。

形态学验证病理改变
组织学分析显示老年小鼠(15月龄)胰腺中：1) 腺泡内和血管周围脂肪细胞面积增加2-3倍；2) 腺泡周围和血管周围胶原沉积显著增多。免疫荧光证实PDGFRα⁺ SCs定位于这些纤维化区域，且体外实验显示老年来源的aSCs在TGFB1刺激下产生更多ACTA2⁺肌成纤维细胞。

aSCs的谱系命运决定
对11,839个分选aSCs的单细胞分析发现4个亚群：促脂肪生成簇(高表达PPARγ等)、促纤维化簇(高表达COL1A1等)和混合表型簇。衰老选择性地增强促纤维化簇的转录特征，但对脂肪生成潜能无显著影响，说明衰老主要改变aSCs的分化倾向而非完全抑制其多能性。

这项研究首次在单细胞分辨率上描绘了胰腺SCs的衰老轨迹，阐明TGFB-PDGF信号轴驱动的促纤维化表型转换是胰腺衰老的核心特征。该发现为理解年龄相关胰腺疾病(如T2DM和胰腺癌)的发病机制提供了新视角：aSCs通过建立促纤维化微环境，不仅直接破坏胰腺实质结构，还可能通过旁分泌作用影响胰岛功能。特别值得注意的是，研究揭示的PDGFRα⁺/PDGFRβ⁺ SCs亚群动态平衡失调机制，为开发靶向干预策略提供了潜在分子靶点。未来研究可进一步探索如何通过调节SCs的表型可塑性，延缓或逆转胰腺衰老相关病理改变。