突破反馈调控的双功能NRF2激活剂在年龄相关慢性疾病中的功能分析及其胰腺纤维化调控机制

为解决胰腺衰老过程中纤维化和脂肪浸润的分子机制问题，研究人员通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)揭示了胰腺星状细胞(SCs)亚群在TGF-β/PDGF信号通路介导下的促纤维化表型转换，发现衰老通过激活SCs的促纤维化转录特征加剧胰腺微环境恶化，为年龄相关性胰腺疾病治疗提供新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，胰腺功能衰退引发的代谢紊乱和消化系统疾病日益凸显。衰老胰腺最显著的特征是脂肪浸润（steatosis）和纤维化沉积，这两种病理变化如何相互作用、哪些细胞群体在其中起关键作用，一直是学界未解的难题。更棘手的是，传统研究难以区分胰腺中高度异质性的细胞亚群对衰老微环境的特异性响应，这严重阻碍了针对性治疗策略的开发。

德国糖尿病研究中心（DZD e.V.）的研究团队在《Redox Biology》发表的研究，通过前沿的单细胞转录组技术和功能实验，首次系统解析了胰腺星状细胞(SCs)亚群在衰老过程中的动态演变。研究人员构建了年轻(3-5月龄)与老年(15-25月龄)小鼠胰腺单细胞图谱，结合流式分选PDGFRα⁺激活态SCs（aSCs）、基因模块评分和细胞互作预测模型，发现衰老通过TGF-β1/PDGF信号轴驱动aSCs向促纤维化表型转化。

关键技术包括：对1680个胰腺单细胞进行10x Genomics平台测序；使用Seurat软件进行聚类分析和差异基因鉴定；通过流式细胞术分选PDGFRα⁺ aSCs进行功能验证；应用scAgeCom算法预测细胞间通讯网络；结合组织学染色定量分析纤维化程度。

【scRNA-seq揭示胰腺SCs异质性】

通过19种细胞特异性标志基因集，在胰腺中鉴定出10个细胞簇，包括表达PDGFRα的aSCs和PDGFRβ的静息态SCs（qSCs）。基因本体分析显示qSCs富集血管生成相关基因，而aSCs高表达胶原合成基因如Col1a1（Ⅰ型胶原），提示二者功能分化。

【衰老驱动aSCs促纤维化转换】

比较年轻与老年aSCs发现，老年组TGFB1、PDGFA等配体基因表达显著上调（P<0.01），伴随ECM组织（GO:0030198）和TGF-β响应（GO:0071560）通路激活。互作预测显示老年aSCs通过TGFB1-TGFBR2轴增强与qSCs的促纤维化通讯。

【组织学验证病理特征】

Masson染色显示老年小鼠胰腺腺泡周围胶原沉积增加2.3倍（P<0.05），且纤维化主要分布在血管周围（perivascular）和导管周围（periductal）区域。免疫荧光证实这些区域富集PDGFRα⁺ aSCs，与转录组发现高度吻合。

【功能实验证实表型转变】

体外TGF-β1刺激诱导aSCs高表达α平滑肌肌动蛋白（ACTA2）和结缔组织生长因子（CTGF），老年来源aSCs的纤维化标志物表达量较年轻组提升40-60%（P<0.01），证实其内在促纤维化倾向增强。

该研究首次阐明胰腺SCs亚群在衰老过程中的功能极化规律：qSCs通过PDGFRβ维持血管稳态，而aSCs通过PDGFRα介导的TGF-β信号转向促纤维化表型。这种转变导致Ⅰ型胶原过度沉积，形成促衰老微环境。值得注意的是，虽然SCs具备成脂分化潜力，但衰老主要影响其纤维化而非成脂能力，提示胰腺脂肪浸润可能受全身性因素调控。

研究创新性地整合单细胞多组学与空间病理学，为胰腺衰老的细胞机制提供全景式解析。发现aSCs作为纤维化"中枢"细胞的身份，为开发靶向PDGFRα⁺/TGF-β通路的抗纤维化疗法奠定理论基础。鉴于胰腺纤维化与胰腺癌的密切关联，该成果对年龄相关恶性病变的早期干预具有重要启示。德国研究团队采用的跨尺度研究方法，也为其他器官衰老研究提供了范式参考。