表型相似性揭示药物不良反应与疾病表型的分子机制关联：基于知识图谱与图表示学习的新视角

本研究针对药物不良反应(ADR)机制不明这一临床难题，创新性地构建整合药物-疾病-蛋白质的多维知识图谱(KG)，采用node2vec图表示学习技术，首次系统揭示了表型相似的ADR与疾病表型(DP)在心脏、精神、代谢等器官系统中存在显著分子机制重叠。研究发现药物靶向DP相关蛋白邻近节点时更易诱发表型相似的ADR，为药物安全性评估提供了新范式。

　　

在药物研发和临床应用中，药物不良反应(ADR)始终是困扰医学界的重大挑战。从20世纪震惊世界的"反应停事件"导致新生儿海豹肢畸形，到抗乙肝药物非阿尿苷引发致命性肝肾功能衰竭，这些惨痛教训暴露出当前ADR预测体系的局限性。尽管75%的ADR属于可预测的A型反应，但多数机制仍不明确，特别是当药物不良反应与某些疾病表现出相似临床症状时，两者是否存在共同的分子基础？这个问题的解答将从根本上改变药物安全性评估的策略。

德国吕贝克大学(Universit?t zu Lübeck)联合哈佛医学院的研究团队在《npj Drug Discovery》发表的重要研究，通过构建包含619个ADR-DP对、12,694个蛋白质的大规模知识图谱，创新性地运用node2vec算法量化表型相似对的网络邻近性。研究发现心脏疾病(如阵发性房颤)、精神障碍(如梦游症)、代谢异常(如代谢性碱中毒)等11个系统器官分类(SOC)中，表型相似的ADR-DP对在分子机制层面呈现显著重叠，其统计学显著性达p<10^-100量级。

研究采用三大关键技术：①整合SIDER、HPO等6大数据库构建多模态知识图谱；②通过node2vec、RGCN等算法进行图嵌入，经链接预测验证node2vec的MRR(平均倒数排名)达0.82；③基于基因集富集分析(GSEA)识别共享通路，如精神障碍中的褪黑素受体(MT1/MT2)信号和血清素能通路。

系统器官分类(SOC)相似性分析

通过比较SOC相似与相异的ADR-DP对嵌入距离，发现心脏(-0.92效应值)、精神(-0.94)、代谢(0.67)等系统呈现极显著机制重叠(p<10^-130)，且不受数据源版本差异影响。排除治疗适应症药物后，6个SOC仍保持显著性，证实非偶然关联。

低水平术语(LLT)相似性分析

在LLT层级，梦游症相关蛋白富集于昼夜节律调控的Class A/1(视紫红质样)受体通路；阵发性房颤涉及钾通道(KCNQ1/KCNH2)和心肌电传导异常；代谢性碱中毒与低钾血症相关的快速去极化(phase 0)通路相关，这些发现与临床病理机制高度吻合。

敏感性分析

替换疾病-基因关联数据源(CTD替代DisGeNET)或药物-蛋白互作版本(DrugBank 2022)后，80%显著SOC保持稳定。将表型表示从LLT改为优选术语(PT)仍重现10/11显著性，证实结论的鲁棒性。

该研究开创性地建立了表型相似性与分子机制的桥梁，其重要意义体现在三方面：首先，证实药物靶向DP相关蛋白网络邻近节点时，诱发相似表型ADR的风险显著增加，为药物重定位提供安全预警；其次，揭示精神障碍等SOC中ADR-DP共享的褪黑素/血清素通路，为机制研究提供新方向；最后，开发的KG分析框架可扩展至其他复杂表型网络。研究局限性在于先天性异常等SOC因数据稀疏性未能检出信号，未来整合代谢组学数据可能进一步提升预测能力。这项成果将推动网络医学在药物安全评估中的应用，为精准医疗时代的个体化用药提供新工具。