低剂量甲氨蝶呤通过星形胶质细胞及神经免疫调节治疗精神分裂症的机制研究

本研究揭示了低剂量甲氨蝶呤（MTX）通过靶向星形胶质细胞关键基因NT5E和NFκB信号通路（IL-6/STAT3），在MK-801诱导的精神分裂症（SCZ）小鼠模型中改善认知社交障碍并抑制前额叶皮质（mPFC）胶质纤维酸性蛋白（GFAP）过度表达，其效果与氯氮平相当，为SCZ的免疫调节治疗提供了新思路。

　　

亮点

我们的研究首次通过认知计算和动物实验双重验证，发现低剂量甲氨蝶呤（MTX）能精准调控精神分裂症（SCZ）相关的星形胶质细胞及神经免疫网络。

知识网络

采用生物信息学方法整合认知计算生成的知识图谱与模块共表达分析，结合DrugBank等数据库及IBM Watson药物文献挖掘工具，构建了MTX的分子作用网络。

药物重定位的认知计算分析

MTX优先作用于SCZ相关模块中的枢纽基因，尤其在星形胶质细胞和NFκB信号模块中表现突出：

• 星形胶质细胞模块：调控腺苷代谢关键基因NT5E

• NFκB模块：靶向免疫调节因子IL-6和STAT3

  （见图2A）

定量分析显示，MTX对模块内枢纽基因的靶向作用显著（p<0.01），其作用谱与氯氮平存在50%的重叠。

讨论

MTX通过双重机制发挥潜在抗精神病效应：

1. 调节星形胶质细胞活性，改善NMDA受体功能

2. 抑制前额叶皮质过度炎症反应

   值得注意的是，MTX与氯氮平在改善MK-801诱导的行为异常和GFAP表达增加方面效果相当。

结论

低剂量MTX可能通过星形胶质细胞-免疫调控轴缓解SCZ症状，但需进一步临床研究验证其转化价值。