肝脏代谢调控新机制：HCF-1通过稳定OGT功能调控O-GlcNAc糖基化的关键作用

本研究揭示了宿主细胞因子HCF-1在肝脏代谢调控中的核心作用。研究人员通过构建肝细胞特异性HCF-1敲除小鼠模型，发现HCF-1缺失会导致O-GlcNAc转移酶（OGT）蛋白稳定性下降、核定位丧失及全局O-GlcNAc糖基化水平降低，这种效应与禁食状态下的代谢响应高度相似。该研究首次阐明HCF-1-OGT调控轴在肝细胞营养感知中的分子机制，为代谢性疾病（如NAFLD）治疗提供新靶点。

　　

在生命活动的精密调控网络中，营养感知机制如同细胞的"代谢雷达"，而蛋白质翻译后修饰则是其核心信号传导方式。其中，O-连接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）糖基化作为一种动态可逆的修饰，通过将单个糖分子添加到蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上，直接响应细胞内葡萄糖和谷氨酰胺水平的变化。这种由O-GlcNAc转移酶（OGT）催化的修饰，与磷酸化并列为最重要的翻译后修饰之一，调控着从基因表达到能量代谢的众多生理过程。然而，作为"代谢传感器"的OGT自身如何被调控，特别是在肝脏这一人体最大代谢器官中的精确调控机制，始终是未解之谜。

瑞士洛桑大学（University of Lausanne）的Vaibhav Kapuria团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次揭示了宿主细胞因子-1（HCF-1）作为OGT功能调控枢纽的关键作用。研究人员发现，肝细胞中HCF-1的缺失会导致OGT蛋白稳定性显著下降，并引发OGT从细胞核向细胞质的异常定位，这种变化与禁食状态下观察到的代谢重编程现象惊人相似。更引人注目的是，在保留部分HCF-1表达的杂合子小鼠中，OGT的核定位呈现"马赛克式"分布——只有HCF-1阳性的肝细胞才能维持OGT的正常核定位，直观展示了这两个分子在空间调控上的精密偶联。

研究主要采用肝细胞特异性HCF-1敲除小鼠模型，通过时间梯度实验观察蛋白动态变化；采用两步胶原酶消化法分离原代肝细胞进行功能验证；结合免疫荧光、Western blot等技术分析蛋白定位与表达；并利用已有RNA-Seq数据集验证转录水平调控。

Loss of HCF-1 affects OGT and O-GlcNAcylation levels in the murine liver

通过时间梯度实验发现，Tamoxifen诱导的HCF-1敲除导致其蛋白水平进行性下降，5天后OGT蛋白及全局O-GlcNAc糖基化水平同步降低。免疫印迹显示这种调控发生在翻译后水平，与mRNA表达无关。

Loss of HCF-1 affects OGT and O-GlcNAcylation levels in pure hepatocyte populations

原代肝细胞实验证实，HCF-1缺失使OGT蛋白减少75%，并导致肝细胞黏附功能缺陷。值得注意的是，E3泛素连接酶LSD2的表达未受影响，提示存在新型降解机制。

HCF-1-negative hepatocytes selectively display loss of nuclear OGT levels

免疫荧光揭示HCF-1缺失导致OGT核定位特异性丧失，而胞质分布不受影响。杂合子小鼠中，HCF-1阴性细胞呈现O-GlcNAc糖基化的"核-质"分布转换，直观显示二者功能耦合。

OGT nuclear localization is sensitive to the nutrient state of the cell

13小时禁食实验显示，营养匮乏会重现HCF-1缺失的表型——OGT核定位减少且O-GlcNAc糖基化向胞质扩散，但HCF-1蛋白水平保持稳定，表明存在营养敏感的调控层级。

这项研究构建了"HCF-1-OGT-O-GlcNAc"三位一体的调控范式：HCF-1通过维持OGT稳定性保障基础代谢功能，而营养状态通过未知通路调控二者相互作用，形成动态响应网络。特别值得注意的是，HCF-1缺失与禁食状态表型的相似性，暗示这可能是代谢应激的保守响应机制。在讨论部分，作者提出BAP1去泛素化酶可能介导HCF-1对OGT的保护作用，而AMPK介导的OGT磷酸化（Thr⁴⁴⁴）和自糖基化（Ser³⁸⁹）可能构成营养敏感的分子开关。这些发现不仅为理解NAFLD等代谢性疾病的发病机制提供新视角，更提示靶向HCF-1-OGT相互作用可能成为代谢调控的新策略。正如研究者所言，这项工作"建立了HCF-1调控OGT功能的分子框架"，为探索营养感知与表观遗传调控的交叉领域开辟了新途径。