妊娠期暴露于阻燃剂磷酸三甲苯酯(TCP)诱发大鼠内分泌代谢紊乱的机制研究

推荐：为探究有机磷阻燃剂(OPFRs)对生殖发育的影响，法国国家职业安全与健康研究所(INRS)团队通过妊娠期TCP暴露实验，发现300 mg/kg剂量可导致母鼠体重增长减缓、肾上腺增重，并显著降低胎鼠睾丸睾酮产量。研究首次揭示TCP通过干扰胆固醇代谢基因(LDLR、SRB1)和脂肪酸代谢通路(PPARγ、FASn)诱发母胎多器官代谢紊乱，为评估OPFRs的发育毒性提供了新证据。

　　

在现代化工产品广泛应用的今天，阻燃剂已成为电子设备、建材和纺织品中不可或缺的添加剂。随着多溴联苯醚类阻燃剂被欧盟禁用，有机磷阻燃剂(OPFRs)作为替代品使用量激增，但其对生殖健康和发育的影响却鲜为人知。更令人担忧的是，流行病学调查显示孕妇尿液中普遍检出OPFRs代谢物，这些物质可穿透胎盘屏障，而胎儿发育关键期对激素波动极为敏感。其中磷酸三甲苯酯(TCP)作为典型OPFRs，已被发现可干扰鱼类雄激素受体功能，但哺乳动物妊娠暴露效应仍是未解之谜。

法国国家职业安全与健康研究所(Institut national de recherche et de sécurité pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles, INRS)的Valentino团队在《Toxicology and Applied Pharmacology》发表的研究，首次系统揭示了TCP妊娠暴露对大鼠母胎内分泌代谢系统的双重危害。研究人员选择SD大鼠妊娠第12-19天（雄性生殖系统分化关键期）进行TCP灌胃暴露（37.5-300 mg/kg），采用UPLC-MS/MS精准检测胎鼠睾丸睾酮分泌，结合全基因组表达分析和气相色谱脂肪酸谱检测，发现TCP可通过干扰脂质代谢通路诱发非酒精性脂肪肝(NAFLD)样病变，并显著抑制胎鼠睾酮合成。

关键技术包括：1）建立妊娠大鼠梯度剂量暴露模型；2）超高效液相色谱-质谱联用(UPLC-MS/MS)检测胎鼠睾丸睾酮分泌；3）RT-qPCR分析母胎器官中20个胆固醇/脂肪酸代谢相关基因；4）气相色谱-FID检测肝脏/肾上腺中42种脂肪酸组成；5）主成分分析(PCA)解析脂质代谢特征谱。

【母体与妊娠生理】300 mg/kg TCP使母鼠绝对增重降低21%，肝脏重量减少10.8%而肾上腺增重29.9%。血液生化显示150 mg/kg即引起HDL降低17.3%、LDL升高72.2%，提示脂代谢紊乱。

【胎鼠体重与睾酮生成】最高剂量组胎鼠睾丸睾酮分泌降低17.1%，但类固醇合成基因(3βHSD、P450c17等)表达未受影响，表明TCP可能通过非基因组途径干扰睾酮合成。

【母胎器官基因表达】母体肾上腺中胆固醇转运基因(LDLR、SRB1)表达上调2.3倍，而肝组织ABCG1表达抑制，这与血HDL降低相互印证。胎肝中SCD1(硬脂酰-CoA去饱和酶1)表达异常提示脂质重塑障碍。

【脂肪酸谱分析】母体肝脏中性脂质增加2倍，其中ω6多不饱和脂肪酸(PUFA)如花生四烯酸(AA,C20:4ω6)显著富集。胎肝出现性别差异响应，雌胎中性脂质累积更显著。

该研究创新性揭示TCP具有"代谢-内分泌"双重干扰特性：一方面通过PPARγ-FASn通路诱发母体脂肪代谢紊乱，表现为肝脂沉积和肾上腺胆固醇蓄积；另一方面在未改变类固醇合成基因表达的情况下，直接抑制胎鼠睾酮分泌。更值得关注的是，研究首次发现妊娠期TCP暴露可编程胎鼠肝脏脂代谢模式，ω6/ω3比例失衡和SCD1异常表达提示NAFLD发育起源风险。这些发现为修订OPFRs安全限值提供了关键实验证据，也为探索代谢性疾病