"脑脊液生物标志物揭示偏执型精神分裂症患者神经炎症与轴突损伤的关联性研究"

本研究针对偏执型精神分裂症(paranoid schizophrenia)的神经炎症假说，通过检测脑脊液(CSF)中κ游离轻链(KFLC)、神经丝轻链(NFL)及细胞因子水平，首次发现20%患者存在鞘内KFLC合成，且该亚组NFL水平显著升高。研究揭示了炎症相关神经轴突损伤与疾病严重程度的相关性，为精神分裂症亚型分型及免疫调节治疗提供了新依据。

　　

精神分裂症作为严重的精神疾病，其发病机制至今仍是未解之谜。传统理论分为神经发育假说和神经退行性假说两大阵营，而近年来越来越多的证据表明神经炎症可能在其中扮演关键角色。特别是偏执型精神分裂症患者中，部分病例表现出与神经退行性疾病相似的生物标志物特征，这为理解该疾病的异质性提供了新视角。然而，关于脑脊液特异性炎症标志物与疾病进展的关系，此前缺乏系统性研究。

德国汉诺威医学院(Hannover Medical School)神经内科与精神病学研究中心联合CAP联盟开展了一项开创性研究。研究人员通过检测35例偏执型精神分裂症患者的脑脊液样本，首次将κ游离轻链(KFLC)这一神经炎症标志物与神经丝轻链(NFL)这一轴突损伤标志物进行关联分析，并与多发性硬化(MS)等炎症性疾病对照组进行比较。研究发现发表在《Scientific Reports》的这项成果，为精神分裂症的亚型分类提供了客观生物学依据。

研究采用多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1) 使用Reiber图分析KFLC鞘内合成情况；2) 采用Simoa技术定量CSF和血清NFL水平；3) 流式细胞术检测21种细胞因子/趋化因子；4) 通过等电聚焦银染检测寡克隆带。所有患者均经过严格排除标准，确保无共病神经系统疾病。

患者特征

纳入患者平均年龄30岁，43%为女性。71%有吸烟史，23%存在酒精使用障碍。80%接受抗精神病药物治疗，其中51%使用非典型抗精神病药如奥氮平(olanzapine)。临床表现为妄想(57%)、幻觉(54%)和精神运动减退(69%)等典型症状。

基础CSF参数

11%患者出现CSF细胞增多，40%存在血-CSF屏障功能障碍。与MS患者相比，精神分裂症组CSF总蛋白(424 vs 354 mg/l)和MCP-1水平(650 vs 316 pg/ml)显著更高，但低于非炎症对照组。

KFLC分析

20%精神分裂症患者显示KFLC鞘内合成(平均合成率33%)，显著高于非炎症对照组(0%)。KFLC阳性患者的CSF NFL浓度(459 pg/ml)显著高于阴性者(353 pg/ml)，提示炎症亚组存在更严重的轴突损伤。

细胞因子谱

所有样本均检测到MCP-1、IL-6、IL-8和sTREM-2。与MS组相比，精神分裂症组MCP-1更高而IL-8更低，但与非炎症对照组无显著差异，表明炎症特征具有疾病特异性。

疾病严重度关联

经历≥3次精神病发作的患者CSF NFL水平(527 pg/ml)显著高于首次/第二次发作患者(315 pg/ml)。类似地，接受≥3种抗精神病药物治疗尝试的患者NFL水平(528 pg/ml)显著更高。线性回归显示精神病发作次数、病程时长与NFL水平呈正相关。

这项研究首次将精神分裂症的炎症假说与神经退行性假说通过KFLC和NFL的生物标志物关联起来。研究发现约1/5的偏执型精神分裂症患者存在鞘内炎症反应，且这一亚群伴随更显著的轴突损伤和更差的临床预后。这一发现具有三重意义：首先，为精神分裂症的生物亚型分类提供了客观指标；其次，提示KFLC可能作为免疫调节治疗的预测标志物；最后，建立了神经炎症与长期疾病负担之间的量化关系。

研究的局限性包括样本量较小和缺乏纵向随访数据。未来需要多中心前瞻性研究验证这些发现，并探索针对炎症亚型的靶向治疗策略。尽管如此，这项研究为理解精神分裂症的异质性开辟了新途径，标志着精神病学生物标志物研究向精准医学迈出了重要一步。