综述：细胞衰老在衰老和疾病中的标志与机制

这篇综述深入探讨了细胞衰老（cellular senescence）在衰老及相关疾病中的核心作用。文章系统阐述了DNA损伤、端粒缩短、氧化应激等触发因素如何通过p53-p21-CDK和CDKN2A/p16-ARF等通路诱导细胞周期停滞，并详细解析了衰老相关分泌表型（SASP）的病理影响。研究还揭示了METTL1-WDR4复合体、STAT6信号、TIPE2及m6A修饰等新兴调控机制，为靶向衰老治疗衰老相关疾病（如特发性肺纤维化、骨关节炎）提供了理论依据。

　　

细胞衰老的复杂图景

细胞衰老是一种进化保守的细胞周期不可逆停滞过程，由DNA损伤、端粒缩短、氧化应激或癌基因激活触发。最初被视为抗肿瘤机制，但持续激活会促进衰老相关疾病。衰老细胞呈现扁平形态和体积增大，并分泌细胞因子、趋化因子等 SASP 因子，通过旁分泌效应放大病理作用。

衰老与分子机制的交响曲

衰老通过多途径诱导细胞衰老：

1. DNA损伤响应：衰老相关DNA损伤激活p53，上调CDKN1A/p21，抑制CDK-cyclin复合物，阻断G₁/S期进程。

   

2. CDKN2A双刃剑：该基因编码p16^INK4a和ARF，前者直接抑制CDK4/6，后者通过稳定p53激活p21通路。

3. 氧化应激：衰老线粒体产生活性氧（ROS），激活p38 MAPK-p53轴，加剧衰老。

新兴调控者的舞台

• METTL1-WDR4复合体：衰老削弱该复合体对tRNA m⁷G46修饰，导致tRNA降解和核糖体功能障碍，触发SASP。而真核延伸因子eEF1A可逆转此过程。

• STAT6的守护作用：IL-4通过STAT6上调DNA修复基因，延缓巨噬细胞衰老。

• TIPE2的抗炎舞步：在骨关节炎模型中，TIPE2抑制TNF-α分泌和p16表达，减轻软骨细胞衰老。

  

• m⁶A修饰的暗流：WTAP介导ELF3 mRNA的m⁶A修饰，激活IRF8驱动皮肤成纤维细胞衰老。

• YTHDC1的修复之光：在肺纤维化中，YTHDC1促进Mre11-TopBP1-ATR DNA修复通路，延缓肺泡上皮细胞衰老。

挑战与未来方向

尽管靶向SASP的senomorphics（如TIPE2、IL-4）展现潜力，但机制研究仍存空白：

• METTL1-WDR4失调的中间分子未明

• STAT6下游DNA修复网络待解析

• 衰老如何精确驱动纤维化需多组学技术

细胞衰老研究正从基础走向转化，整合传统技术与组学方法将开辟衰老干预新纪元。