应激诱导糖皮质激素通过促进Th17细胞分化加剧急性炎症的机制研究

本研究揭示了应激状态下糖皮质激素(GCs)通过促进Th17细胞糖酵解和分化、上调Bcl2表达维持其存活、抑制TCF1表达等机制，增强IL-17产生和中性粒细胞募集，从而加剧肠道炎症的新机制。京都大学团队发现GCs通过调控TCF1low Th17亚群扩增和代谢重编程，为理解应激相关炎症疾病提供了新靶点。

　　

在免疫学领域，应激反应与炎症的关联一直是令人着迷的科学谜题。虽然已知应激会通过下丘脑-垂体-肾上腺轴释放糖皮质激素(GCs)，但传统观点认为GCs主要发挥免疫抑制作用。然而临床观察发现，急性应激往往伴随炎症反应加剧，这种看似矛盾的现象背后机制尚未阐明。特别是Th17细胞——这类能分泌IL-17的关键效应T细胞亚群，在应激相关炎症中扮演何种角色？GCs如何调控其功能？这些问题对理解感染防御和自身免疫疾病都具有重要意义。

日本京都大学（Kyoto University）免疫调节实验室的Akihiro Shimba团队在《Cell Reports》发表的研究，通过构建多种条件性基因敲除小鼠模型，结合单细胞代谢分析和表观遗传学技术，首次揭示了应激诱导的GCs通过多重机制促进Th17细胞分化和功能，从而增强急性炎症反应的完整信号通路。这项研究不仅解开了应激促炎的分子机制之谜，还为相关疾病的治疗提供了新思路。

研究人员主要采用以下关键技术：1）构建T细胞特异性GR敲除（GR^ΔCD4）和Th17细胞特异性GR敲除（GR^ΔIL17A）小鼠模型；2）应用湿垫料束缚应激模型模拟急性应激；3）通过RNA-seq和ChIP-seq分析GCs调控的转录网络；4）使用海马能量代谢分析系统检测Th17细胞糖酵解活性；5）采用DSS诱导的结肠炎模型评估病理变化。

【GCs促进Th17细胞分化】

研究发现GCs能显著增强小鼠和人类Th17细胞分化，且这种作用依赖于糖皮质激素受体(GR)。通过比较GR^ΔCD4小鼠与对照，发现肠道固有层中IL-17A⁺IFN-γ⁺（致病性）和IL-17A⁺IL-22⁺（非致病性）Th17亚群均减少，而Th1和Th22细胞不受影响。体外实验显示，GCs特别促进IL-23依赖的致病性Th17(pTh17)分化。

【GCs维持Th17细胞存活】

通过命运图谱分析发现，GR缺失导致Th17细胞数量减少与Bcl-2表达下调相关，但不影响增殖标志物Ki-67。在稳态条件下，GCs通过上调Bcl-2促进Th17细胞存活。此外，GCs还维持了Th17衍生的滤泡辅助T细胞(Tfh)和3型固有淋巴细胞(ILC3s)，这些细胞对肠道IgA产生和屏障功能至关重要。

【应激诱导GCs增加Th17细胞】

急性应激实验显示，应激或外源GCs处理可增加肠道Th17和γδT17细胞，而GR^ΔCD4小鼠中这种效应消失。有趣的是，GCs还能促进调节性T细胞(Treg)向Th17细胞的转化，这种可塑性可能是应激状态下炎症加剧的原因之一。

【GR抑制TCF1表达】

RNA-seq和ChIP-seq分析揭示，GR直接结合Tcf7基因位点抑制TCF1表达。TCF1作为IL-17表达的负调控因子，其下调导致TCF1^low Th17亚群扩增。这种亚群具有更强的糖酵解活性和致病潜能。实验证实GCs通过降低TCF1表达，解除其对Th17细胞功能的抑制。

【GCs促进糖酵解和脂肪酸合成】

代谢研究发现，GCs通过上调葡萄糖转运蛋白Slc2a1和糖酵解酶表达，增强Th17细胞的葡萄糖摄取和糖酵解活性。同时，GCs还促进乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)和脂肪酸合成酶(FAS)表达，推动脂肪酸合成。这些代谢重编程为Th17细胞快速增殖提供能量和生物合成前体。

【应激加剧肠道炎症】

在金黄色葡萄球菌抗原刺激或DSS诱导的结肠炎模型中，应激通过GCs-Th17轴增加IL-17产生和中性粒细胞浸润，加重组织损伤。而GR缺失可减轻这些病理变化，证实该通路在应激相关炎症中的关键作用。

这项研究系统阐明了应激状态下GCs促进Th17细胞介导的炎症反应的分子机制，突破了传统认为GCs仅具免疫抑制功能的认知。发现GCs通过调控TCF1^low Th17亚群扩增和代谢重编程增强炎症反应，为理解感染防御和自身免疫疾病提供了新视角。特别是在压力日益增大的现代社会，该研究为应激相关炎症性疾病（如肠易激综合征、类风湿关节炎）的治疗提供了潜在靶点——针对GR在Th17细胞中的特异性作用，可能开发出既能控制过度炎症又不影响GCs其他生理功能的新型干预策略。此外，GCs对Th17-Tfh-ILC3轴的整体调控，也提示其在黏膜免疫和微生态平衡中的复杂作用有待进一步探索。