BCG疫苗接种对端粒长度和端粒酶活性的长期影响：性别特异性免疫调节与衰老机制的新发现

本研究针对免疫衰老中的端粒缩短问题，探索了卡介苗(BCG)疫苗接种对端粒动力学的影响。荷兰奈梅亨大学医学中心的研究团队通过两项独立人群队列和体外实验发现，BCG在年轻成人中诱导端粒缩短，但通过性别特异性方式激活端粒酶（男性受睾酮抑制）。该研究揭示了BCG通过训练免疫反应调控端粒稳态的新机制，为理解疫苗非特异性效应与衰老的关联提供了重要证据。

　　

免疫系统的衰老伴随着端粒缩短和慢性炎症，这些变化与感染易感性增加和疫苗效力下降密切相关。卡介苗(BCG)作为训练免疫(trained immunity)的经典诱导剂，不仅能增强先天免疫应答，还能减轻全身炎症，但其对细胞衰老标志物——端粒的影响尚不明确。荷兰奈梅亨大学医学中心(Radboud University Medical Center)的Ozlem Bulut团队在《iScience》发表的研究首次揭示了BCG疫苗接种对端粒维持的长期调控作用及其性别特异性机制。

研究人员采用多组学方法开展研究：通过RNA测序分析BCG训练后免疫细胞的转录组变化；在两个独立人群队列（300BCG研究和验证性临床试验）中追踪疫苗接种前后端粒长度(TL)变化；利用体外训练免疫模型结合端粒酶活性检测，并探索性激素的调节作用。关键样本包括80名18-35岁健康青年和20名50-71岁中老年志愿者。

BCG转录调控端粒维持相关基因
RNA测序显示BCG训练显著上调端粒维持相关通路，包括端粒酶复合体组装关键基因（如DKC1、LARP7）和端粒修剪相关酶（EXO1、BLM）。这些发现提示BCG可能通过表观遗传重编程影响端粒稳态。

年轻人群中BCG诱导端粒缩短
在300BCG队列中，青年接种者3个月后平均端粒显著缩短（男性20.0±13.0%，女性23.7±19.2%），而中老年组无此变化。验证性研究证实该效应具有BCG特异性——安慰剂组无变化，而单剂或双剂BCG(丹麦株)分别导致31.7%和35.4%的端粒损失。

训练免疫反应与端粒变化的性别差异
男性训练免疫无应答者端粒缩短更显著(24.3% vs 16.3%)，且与基线睾酮水平负相关。体外实验显示BCG剂量依赖性激活端粒酶，但女性细胞中更显著——外源睾酮可抑制此效应。机制上，睾酮同时削弱BCG诱导的IL-6训练反应，提示性激素通过表观遗传印记影响免疫-端粒调控网络。

这项研究建立了BCG调控端粒动力学的新范式：急性炎症导致端粒损伤，而训练免疫通过端粒酶激活实现代偿，该平衡受睾酮负调控。发现不仅拓展了对疫苗非特异性效应的认知，还为开发基于免疫训练的抗衰老策略提供了分子靶点。值得注意的是，不同BCG菌株（保加利亚株与丹麦株）可能产生差异效应，这为疫苗优化提供了新维度。研究同时警示需关注年轻男性等高睾酮人群接种后的潜在细胞衰老风险，为个性化免疫干预奠定理论基础。