非洲绿猴模型揭示拉沙热病毒系统性传播与炎症反应的致命关联

本研究针对全球非人灵长类动物(NHP)资源短缺问题，评估了毛里求斯食蟹猴(MCM)和非洲绿猴(AGM)作为拉沙热(LF)替代模型的适用性。研究人员通过黏膜暴露实验证实AGM能更稳定再现人类LF特征性出血表现，测定其半数致死剂量(LD50)为27 PFU，并通过转录组学揭示两种模型在干扰素信号(IFN)、细胞因子风暴和免疫细胞失调等方面的相似响应机制。该研究为LF医疗对策开发提供了关键动物模型数据，对应对这种公共卫生威胁具有重要意义。

　　

在全球新冠疫情导致实验用亚洲猕猴资源严重短缺的背景下，拉沙热这种每年可能造成90万病例的高致死性出血热的防治研究遭遇瓶颈。这种由拉沙病毒(LASV)引发的疾病在西非流行，其长达3周的潜伏期和高达15%的致死率使其被列为生物安全四级(BSL-4)病原体。更棘手的是，现有治疗主要依赖支持疗法，而传统用于药物评估的亚洲猕猴模型供应不足，迫切需要寻找替代动物模型。

美国德克萨斯大学医学分部(University of Texas Medical Branch)Galveston国家实验室的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表重要成果。他们系统比较了毛里求斯食蟹猴(MCM)和非洲绿猴(AGM)对LASV的易感性，发现AGM不仅能更稳定地再现人类疾病特征，其出血表现与人类病例更为接近。通过精确测定AGM黏膜暴露的半数致死剂量(LD₅₀)为27 PFU，揭示了LASV极低的感染剂量阈值。这项研究为破解当前NHP资源困境提供了解决方案，也为理解LASV致病机制和开发防治策略奠定了重要基础。

研究采用多项关键技术：通过不同剂量(1-1000 PFU)的鼻内黏膜暴露建立动物感染模型；使用定量RT-qPCR和空斑试验监测病毒载量；应用770探针NanoString阵列进行转录组分析；结合组织病理学和免疫组化(IHC)评估器官损伤；通过ELISA和空斑减少中和试验(PRNT₅₀)检测体液免疫应答。

不同NHP模型的比较研究

通过对比MCM和AGM在1000 PFU剂量下的感染过程，发现AGM表现出更一致的致死性(10/10 vs 8/10)和更显著的出血特征。两种模型均出现典型LF症状：发热、白细胞减少、血小板减少和肝酶升高。病理检查显示AGM更频繁出现瘀点性皮疹(7/10)，而组织损伤模式相似，均以肝脏坏死性肝炎、间质性肺炎和出血性肾上腺炎为特征。

LD₅₀的精确测定

剂量梯度实验显示AGM对LASV高度敏感，50和500 PFU组全部死亡，而10 PFU组出现部分存活。通过重复验证确定LD₅₀为27.4 PFU，这一低剂量凸显了LASV的强致病性。值得注意的是，存活动物中观察到病毒载量控制与抗体产生相关，但中和抗体出现较晚，提示细胞免疫可能起关键作用。

宿主转录组响应特征

早期(3-4 dpi)两种模型均显著上调干扰素刺激基因(ISGs)，包括MX1、IFIT1-3和OAS1。疾病进展期出现CXCL10等趋化因子的持续高表达，晚期则伴随中性粒细胞活化标志物S100A8/A9和颗粒酶A(GZMA)的升高。通路分析显示MCM早期干扰素信号更强，而AGM在疾病中期表现出更强烈的细胞因子风暴和免疫细胞活化。

体液免疫应答分析

幸存MCM在14 dpi产生抗LASV糖蛋白(GPC)的IgG，但中和抗体直到35 dpi才出现。AGM中仅少数动物检测到结合抗体，且中和活性微弱，这与人类LF中观察到的抗体应答模式相似，支持AGM模型的临床相关性。

这项研究确立了AGM作为LF研究的优选模型，其优势在于：更稳定再现人类疾病特征、更敏感的病毒检测阈值、以及与人类相似的免疫应答模式。所确定的27 PFU LD₅₀值不仅为后续疫苗和药物评价提供了剂量参考，更警示了LASV的极高传染风险。转录组数据揭示了干扰素信号通路和细胞因子风暴在疾病进程中的动态变化，为开发靶向治疗策略指明了方向。该模型的应用将有效缓解当前NHP资源短缺对出血热研究的制约，加速针对这种全球性公共卫生威胁的医疗对策开发。