METTL14缺失通过TLR4/MyD88/NF-κB通路延缓血管衰老：m6A甲基化调控的新机制

本研究针对血管衰老伴随的慢性炎症机制不明的问题，哈尔滨医科大学团队发现甲基转移酶样蛋白14（METTL14）在衰老血管内皮中特异性高表达，通过m6A修饰增强TLR4 mRNA稳定性，激活TLR4/MyD88/NF-κB通路促进衰老相关分泌表型（SASP）产生。内皮特异性敲除METTL14可显著改善动脉僵硬度并延缓血管衰老，人类血液中METTL14/TLR4水平与血管衰老正相关。该研究发表于《European Heart Journal》，为衰老相关血管疾病提供了新型生物标志物和治疗靶点。

　　

血管衰老是心血管疾病的重要诱因，伴随内皮功能障碍和慢性低度炎症，但具体分子机制尚未阐明。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为RNA最常见表观修饰，其核心调控因子METTL14在多种衰老模型中表现异常，然而其在血管衰老中的作用仍是未解之谜。哈尔滨医科大学药理学研究团队通过多物种验证发现，METTL14-m⁶A-TLR4轴可能是连接表观遗传调控与血管炎症的关键枢纽。

研究人员采用自然衰老小鼠模型（21月龄）、D-半乳糖诱导衰老模型及内皮特异性METTL14敲除小鼠，结合人类衰老血管样本（60-75岁）和复制性衰老内皮细胞模型。关键技术包括：AAVsig-shRNA内皮靶向递送系统、单细胞RNA测序、m⁶A甲基化检测（MeRIP）、脉冲波速度（PWV）评估动脉硬度，以及62例人类队列的血管衰老标志物相关性分析。

METTL14在衰老血管内皮中特异性上调

免疫荧光显示老年人和衰老小鼠主动脉内皮METTL14表达显著增加（图1E-G），m⁶A整体修饰水平提升3.2倍（图1C）。复制性衰老的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中METTL14蛋白表达增加2.1倍（图1I），提示其与内皮衰老密切相关。

内皮METTL14缺失改善血管功能

AAVsig-shMETTL14处理使老年小鼠主动脉脉搏波传导速度降低31%（图2F），血管舒张功能恢复至青年水平（图2K）。弹性纤维断裂减少47%（图2O），胶原沉积下降40%（图2P）。值得注意的是，内皮特异性敲除显著抑制血管中膜层的衰老标志物p16表达（补充图S3E），证实METTL14通过旁分泌机制影响血管重塑。

分子机制：m⁶A依赖的TLR4调控

MeRIP实验鉴定出TLR4 mRNA 3'UTR区8819位腺苷（人类）和6168位（小鼠）的关键m⁶A修饰位点（图5J）。METTL14过表达使TLR4 mRNA半衰期延长2.3倍（图5M），通过YTHDF1 reader蛋白增强其稳定性。TLR4激活后触发MyD88/NF-κB级联反应，促使IL-6、CXCL1等SASP因子分泌增加3.5倍（图5B）。

临床转化价值

人类队列显示血液METTL14 mRNA水平与颈动脉内膜中层厚度（IMT）显著正相关（r=0.346，P=0.006），ROC曲线下面积达0.812（图7H）。外泌体分析揭示循环METTL14主要源自血管内皮（补充图S11B），为无创诊断提供新思路。

该研究首次阐明METTL14通过RNA表观修饰调控血管衰老的精确机制，突破性地发现：①内皮细胞衰老可通过m⁶A甲基化"记忆"传递给平滑肌细胞；②血液外泌体METTL14可作为血管衰老液体活检标志物；③TLR4抑制剂或可成为抗血管衰老的潜在药物。这些发现为延缓衰老相关心血管疾病提供了全新干预策略，相关成果已申请治疗动脉硬化的METTL14抑制剂专利（专利号未公开）。