转移性乳头状肾细胞癌一线治疗的临床结局真实世界评估：免疫治疗与酪氨酸激酶抑制剂的疗效比较

本研究针对转移性乳头状肾细胞癌（mpRCC）治疗选择缺乏循证依据的现状，通过加拿大肾癌信息系统（CKCis）前瞻性队列，首次在真实世界中系统比较了免疫治疗（IO）与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗的疗效。结果显示，IO组（含IO单药、IO-IO及IO-TKI联合）较TKI组显著延长治疗失败时间（TTF：9.9 vs 5.9个月）和总生存期（OS：36.9 vs 23.2个月），其中IO-TKI联合方案疗效最优（TTF 16.9个月，OS未达到）。该研究为mpRCC免疫联合治疗策略提供了重要循证支持，发表于《The Oncologist》。

　　

乳头状肾细胞癌（pRCC）作为非透明细胞肾癌（nccRCC）中最常见的亚型，占所有肾癌病例的15%，其治疗一直是临床上的棘手难题。与透明细胞肾癌（ccRCC）相比，pRCC对传统靶向治疗反应率低，生存预后更差。尽管2022年WHO分类取消了传统的1型和2型分型，但其分子异质性仍导致治疗策略难以统一。更令人困扰的是，由于发病率较低，大规模随机试验难以开展，使得mpRCC的治疗长期依赖ccRCC的治疗方案，缺乏专属循证依据。这种"影子跟随"模式让许多患者在疗效不确定的方案中挣扎，亟需针对性的疗效数据来打破治疗困境。

法国昂热西部肿瘤研究所（Institut de Cancérologie de l'Ouest）的Manon De Vries-Brilland团队联合加拿大15个医疗中心，开展了一项开创性真实世界研究。研究人员利用加拿大肾癌信息系统（CKCis）的前瞻性数据，对2011-2024年间197例mpRCC患者进行系统分析，比较IO方案（含PD-1抑制剂单药、CTLA-4/PD-1双免及IO-TKI联合）与TKI单药的疗效差异。研究采用时间至治疗失败（TTF）作为主要终点，通过国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）风险分层校正分析，同时评估总生存（OS）、客观缓解率（ORR）及治疗相关不良事件（TRAEs）。

研究采用多中心真实世界队列设计，关键技术方法包括：1) 基于CKCis前瞻性数据库构建mpRCC专病队列；2) 采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；3) 通过IMDC风险模型进行多变量校正；4) 应用Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析生存数据。

时间至治疗失败分析

IO组中位TTF显著优于TKI组（9.9 vs 5.9个月，校正风险比[adjHR] 0.62）。亚组分析显示，IO-TKI联合方案表现最为突出，中位TTF达16.9个月（adjHR 0.47），而IO-IO方案反而劣于TKI（2.4个月，adjHR 2.04）。这一结果提示，在mpRCC中，PD-1抑制剂与VEGFR-TKI的协同作用可能优于单纯的免疫激活策略。

生存获益比较

IO组中位OS较TKI组延长近14个月（36.9 vs 23.2个月，adjHR 0.54）。值得注意的是，IO-TKI组OS尚未达到中位值（adjHR 0.26），而IO-IO组虽数值上优于TKI（34 vs 23.2个月），但统计学无差异（p=0.75）。这种差异可能与肿瘤微环境特征有关——pRCC的免疫原性可能不足以从单纯免疫检查点阻断中充分获益，而TKI诱导的血管正常化可能增强了免疫细胞浸润。

肿瘤反应评估

IO组ORR为37%（含2例完全缓解[CR]），显著高于TKI组的23%（1例CR）。IO-TKI组ORR达37.5%（adjOR 4.2），而IO-IO组虽数值相似（39%），但统计学不显著。特别值得关注的是，在12例含肉瘤样分化的患者中，IO-IO组观察到1例CR和2例部分缓解（PR），而TKI组无任何客观反应，这一现象与既往肉瘤样肾癌研究结果一致，提示双免方案可能更适合高侵袭性亚型。

安全性特征

两组3-5级TRAEs发生率相似（IO 31% vs TKI 27%），但IO组出现2例致死性心肌炎。值得注意的是，IO组因毒性停药比例（34.7%）略高于TKI组（29.8%），提示临床需警惕免疫相关不良反应（irAE）的监测。

这项研究首次在真实世界中证实，对于mpRCC患者，一线采用IO-TKI联合方案可显著延长治疗有效时间和生存期，且安全性可控。这一发现具有重要临床意义：其一，为目前缺乏标准治疗的mpRCC提供了优选方案；其二，揭示了不同IO组合的疗效差异，提示单纯免疫激活可能不足，需结合抗血管生成；其三，为罕见肿瘤研究提供了真实世界证据生成范式。尤其值得注意的是，研究中cabozantinib使用率仅6.5%，而最新证据显示该药在PAPMET试验中优于sunitinib，未来需要进一步探索cabozantinib与IO的协同效应。

尽管存在缺乏中心病理复核等局限性，但这项多中心研究通过严谨的风险校正，为mpRCC治疗决策提供了关键依据。正如作者强调，下一步需开展前瞻性试验验证IO-TKI组合的优越性，并探索PD-L1表达、基因特征等预测标志物，最终实现mpRCC的精准治疗。这些发现不仅改变了临床实践，也为理解pRCC的生物学特性提供了新视角。