综述：脑一氧化氮与炎症在慢性间歇性低氧中的作用：认知障碍和高血压的贡献因素

这篇综述深入探讨了慢性间歇性低氧（CIH）模型中一氧化氮（NO）和炎症的相互作用，揭示了其在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关认知障碍和高血压中的核心机制。作者系统分析了CIH通过活性氧（ROS）、转录因子（如NF-κB和HIF-1α）、模式识别受体（TLR4/NLRP3）和神经胶质激活等途径诱发神经炎症的过程，并强调了不同脑区（如OVLT、SFO、PVN）NO信号失调对交感神经活性的调控作用。文章特别指出，CIH的病理效应具有剂量依赖性和性别差异，为开发靶向NO和炎症通路的OSA治疗策略提供了理论依据。

　　

慢性间歇性低氧与神经炎症：从机制到病理

慢性间歇性低氧和炎症——双面效应

慢性间歇性低氧（CIH）是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的核心特征，其效应呈现"剂量依赖性"。温和CIH（如10% FIO₂，每日≤15次）可诱导脑源性神经营养因子（BDNF）等保护性蛋白表达，改善阿尔茨海默病模型小鼠的空间记忆。而高强度CIH（FIO₂ <9%，每日>48次）则通过缺氧-复氧循环产生活性氧（ROS），激活NF-κB和HIF-1α等转录因子，引发海马CA1区突触可塑性损伤和 prefrontal cortex 线粒体肿胀等病理改变。

神经炎症的分子交响曲

CIH通过损伤相关分子模式（DAMPs）激活小胶质细胞Toll样受体4（TLR4），触发髓样分化因子88（MyD88）依赖的炎症级联。最新研究发现，NOD样受体3（NLRP3）炎症小体驱动星形胶质细胞向促炎的A1表型转化，释放IL-1β和TNF-α，导致神经元tau蛋白异常聚集。值得注意的是，线粒体氧化应激在此过程中扮演关键角色——线粒体靶向抗氧化剂mitotempol可显著改善CIH诱导的精细运动功能障碍。

一氧化氮的时空密码

在脑干最后区（OVLT），基础状态下神经元型一氧化氮合酶（nNOS）产生的NO通过cGMP途径抑制交感输出。而CIH通过降低内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，同时诱导型一氧化氮合酶（iNOS）过度激活，导致NO与超氧阴离子反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^-）。这种"NO窃取"现象在颈动脉体化学感受器中尤为突出，其3-硝基酪氨酸（3-NT）水平与高血压严重程度正相关。

前脑自主神经枢纽的重编程

室旁核（PVN）中NO-GABA能信号的衰减是CIH高血压的转折点。ΔFosB转录因子在此过程中起核心作用，上调血管紧张素转换酶（ACE）和AT1a受体表达。实验证实，MnPO区注射ΔJunD（ΔFosB拮抗剂）可完全阻断CIH的持续升压效应。更引人注目的是，PVN中约50%的RVLM投射神经元为nNOS阳性，其NMDA受体NR1亚基在CIH后发生突触定位异常，导致谷氨酸能兴奋性调控失衡。

性别二态性的新见解

雄性动物在CIH中更易出现氧化应激和强迫行为，而雌性则以循环IL-6升高和运动协调障碍为主。去势实验揭示，睾酮对雄性认知功能具有保护作用，但性激素水平与CIH严重程度无直接相关性。这种差异可能与基础状态下小胶质细胞的性别特异性转录组有关，如雄性小胶质细胞高表达补体通路基因，而雌性高表达干扰素应答基因。

转化医学启示

靶向干预策略呈现多维度特点：在颈动脉体层面，AT1受体拮抗剂可逆转化学感受器敏化；在SFO层面，COX-2抑制剂能阻断IL-1β的升压效应；在PVN层面，恢复nNOS-PSD95相互作用可改善NMDA受体功能。最新临床前研究表明，硫化氢（H₂S）供体通过调节NO生物利用度，在CIH模型中同时改善脑血管功能和空间记忆，为多靶点干预提供了新思路。

该领域仍存在关键知识缺口，包括不同NOS亚型在脑区特异性调控中的精确作用、胶质细胞-神经元代谢偶联在CIH中的作用，以及微生物群-肠-脑轴对神经炎症的调控等。解决这些问题将推动OSA相关并发症的精准诊疗。