靶向SREBP2调控胆固醇代谢：癌症治疗的新策略与分子机制

推荐：本研究聚焦癌症细胞中胆固醇代谢异常的关键调控因子SREBP2，揭示其通过PI3K/AKT/mTORC1、p53等通路促进肿瘤进展的分子机制，提出靶向SREBP2及其下游效应分子（如HMGCR、LDLR）可克服化疗/放疗耐药性，为开发联合治疗方案提供新思路。

　　

癌症治疗的代谢密码：胆固醇调控因子SREBP2如何成为攻克肿瘤的新靶点

在癌细胞疯狂增殖的背后，隐藏着一个鲜为人知的"能量密码"——胆固醇代谢异常。作为细胞膜的关键组分，胆固醇不仅是维持细胞结构的"砖块"，更是多种激素和信号分子的前体。然而，当Sterol Regulatory Element Binding Protein 2（SREBP2）这个"代谢总开关"发生失调时，癌细胞就会陷入"胆固醇成瘾"的恶性循环，通过异常激活胆固醇合成和摄取通路，为肿瘤生长提供源源不断的"燃料"。更棘手的是，这种代谢重编程还与化疗、放疗抵抗密切相关，成为临床治疗失败的"隐形推手"。

美国辛辛那提大学医学院（University of Cincinnati College of Medicine）的研究团队在《Cellular Signalling》发表的重要综述，系统揭示了SREBP2在癌症中的多重作用机制。研究人员通过整合基因组学、分子生物学和临床前模型等多维度证据，采用生物信息学分析、基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）、转基因小鼠模型以及临床样本队列研究（包括头颈鳞癌、三阴性乳腺癌等），绘制出SREBP2与肿瘤信号网络的复杂互作图谱。

SREBP2的分子结构与调控机制

研究发现，SREBP2通过其bHLH-Zip结构域识别靶基因启动子区的固醇调节元件（SRE），在低胆固醇条件下经SCAP介导的蛋白酶剪切激活。肿瘤微环境的酸性pH值可破坏正常的反馈抑制，导致SREBP2持续激活。

代谢重编程与致癌信号串扰

SREBP2与PI3K/AKT/mTORC1形成正反馈环路：mTORC1促进SREBP2核转位，而SREBP2又通过增加脂筏形成强化生长因子信号。在p53突变型肿瘤中，SREBP2异常激活甲羟戊酸通路，产生类异戊二烯等促癌代谢物。

非编码RNA的精细调控

内源性miR-33a（位于SREBF2基因内含子区）形成"自我刹车"机制，通过抑制ABCA1限制胆固醇外流。致癌lncRNA SNHG16则作为"分子海绵"吸附miR-195，解除其对SREBP2的抑制作用。

治疗抵抗的突破策略

临床前研究显示，亲脂性他汀类药物（如辛伐他汀）可通过阻断HMGCR增强放疗敏感性。创新性PROTAC分子成功降解HMGCR，在动物模型中实现胆固醇水平的精准调控。

这项研究的意义在于建立了"SREBP2-胆固醇代谢-治疗抵抗"的完整理论框架，提出三重干预策略：直接靶向SREBP2转录活性（如RORγ拮抗剂）、破坏其下游效应（如PCSK9抑制剂）、阻断代谢产物利用（如唑来膦酸抑制FDPS）。尤其值得注意的是，该研究揭示SREBP2可作为p53突变型肿瘤的"代谢弱点"，为个性化治疗提供新方向。目前多项II期临床试验（如NCT06636734）正在验证他汀与PD-1抑制剂联用的协同效应，有望改写难治性癌症的治疗格局。

未来研究需突破两大瓶颈：一是开发SREBP2特异性抑制剂（现有他汀类主要靶向其下游酶HMGCR），二是解析肿瘤微环境中SREBP2的细胞特异性作用。随着分子胶水降解剂（Molecular Glue Degrader）等新技术的应用，靶向转录因子这一传统"不可成药"靶点正在成为现实，为癌症代谢治疗开启全新篇章。