四甲基吡嗪通过调控Myl2介导的NLRP3信号通路抑制心肌缺血/再灌注损伤的机制研究

本研究揭示了中药活性成分四甲基吡嗪（TMP）通过直接靶向肌球蛋白轻链-2（Myl2）调控NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体通路，显著抑制caspase-1依赖性细胞焦亡（pyroptosis），从而改善大鼠心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）和H9c2细胞缺氧复氧（H/R）损伤。创新性结合药物亲和响应靶点稳定性（DARTS）与LC-MS/MS技术，首次发现Myl2是TMP发挥心脏保护作用的关键靶点，为MIRI治疗提供了新策略。

　　

Highlight

四甲基吡嗪（TMP）作为川芎嗪生物碱，通过创新性靶点鉴定技术揭示其心脏保护机制：

核心发现

• 靶点锁定：采用药物亲和响应靶点稳定性（DARTS）联合LC-MS/MS技术，首次鉴定肌球蛋白轻链-2（Myl2）为TMP直接作用靶点

• 通路解析：TMP-Myl2相互作用显著抑制NLRP3炎症小体活化，阻断caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡风暴

• 双重验证：在体实验显示TMP剂量依赖性减少心肌梗死面积（TTC染色）并降低血清标志物（CK-MB/cTnT/LDH）；离体实验证实TMP提升H9c2细胞缺氧复氧（H/R）后的存活率

机制示意图

Myl2→NLRP3炎症小体↓→caspase-1活性↓→

① 白细胞浸润减少

② 心肌细胞凋亡缓解

③ 氧化应激改善

Conclusion

本研究不仅阐明TMP通过Myl2-NLRP3轴对抗MIRI的分子机制，更为天然药物靶点发现提供了「DART-LCMS」技术范本，具有重要转化医学价值。