氟哌噻吨美利曲辛治疗难治性慢性咳嗽的疗效与安全性：一项随机双盲安慰剂对照临床试验

针对难治性慢性咳嗽（RCC）患者对现有治疗无应答的临床难题，同济大学医学院附属同济医院团队开展了一项随机双盲安慰剂对照试验，证实氟哌噻吨美利曲辛（flupentixol-melitracen）短期治疗可显著提高咳嗽缓解率（65.3% vs 32.0%，p=0.0009），CSS评分降低0.144分（p=0.0034），为RCC提供了新的治疗选择。

　　

慢性咳嗽困扰着全球约10%的成年人，其中5%-42%的患者对现有治疗毫无反应，被定义为难治性慢性咳嗽（RCC）。这类患者常经历长达数年的日间干咳，生活质量严重受损。尽管神经调节剂如加巴喷丁（gabapentin）和巴氯芬（baclofen）被尝试用于治疗，但仅对三分之二患者有效且伴随嗜睡等副作用。更棘手的是，咳嗽临床试验中普遍存在高达70%的安慰剂效应，使得新型镇咳药的开发屡屡受挫——连近期备受关注的P2X3受体拮抗剂gefapixant也因疗效争议未获美国FDA批准。

面对这一临床困境，同济大学医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科的研究团队将目光投向了一种常用于轻中度抑郁的复方制剂：氟哌噻吨美利曲辛（flupentixol-melitracen）。该药物由抗精神病药氟哌噻吨（0.5 mg）和三环类抗抑郁药美利曲辛（10 mg）组成，前期观察性研究曾发现其能改善62.4% RCC患者的症状。为验证这一发现，团队设计了严格的随机双盲安慰剂对照试验，成果发表于《eClinicalMedicine》。

研究采用多维度评估体系，关键方法包括：1）纳入102例对神经调节剂无应答的RCC患者，按1:1随机分组接受2周药物治疗或安慰剂；2）以咳嗽缓解率（咳嗽症状评分CSS降低≥50%）和CSS变化作为共同主要终点；3）通过视觉模拟量表（VAS）、赫尔气道反流问卷（HARQ）和莱斯特咳嗽问卷（LCQ）评估症状改善；4）采用广义线性混合模型（GLMM）分析纵向数据，并预设12个亚组进行敏感性分析。

主要结果

1. 疗效显著：治疗组咳嗽缓解率达65.3%，较安慰剂组（32.0%）翻倍（p=0.0009），日间CSS评分多降低0.144分（p=0.0034）。69.4%患者VAS评分下降≥30 mm，LCQ改善超过最小临床重要差异（1.3分）。

2. 亚组优势：女性、40-50岁患者、咳嗽病程≥2年及日间咳嗽为主的人群获益更显著（RR 1.85-3.84）。

3. 安全性可控：51%治疗组患者报告治疗相关不良事件（TEAE），以嗜睡（32.7% vs 10.0%）为主，均为一过性反应。

机制探讨

研究排除了抗焦虑抑郁作用的干扰（仅5例伴情绪障碍），提出药物可能通过双重通路起效：1）中枢途径——氟哌噻吨阻断多巴胺D₂受体，美利曲辛抑制5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取，共同降低咳嗽中枢敏感性；2）外周途径——改善食管运动功能障碍（见于67% RCC患者），减少气道反流刺激。这与前期发现的辣椒素咳嗽阈值（C₂/C₅）升高现象吻合。

临床意义与局限

该研究首次为氟哌噻吨美利曲辛治疗RCC提供Ⅰ级证据，尤其为女性及中年患者提供了新选择。但未采用客观咳嗽频率监测、单中心设计及短期随访限制了结果外推性。作者呼吁未来研究整合咳嗽监测仪、延长疗程并扩大人群（包括≥70岁患者），以完善风险收益评估。

这项来自中国的研究为全球咳嗽治疗领域注入了新思路，其创新性在于：1）老药新用，规避了新药研发的高失败率；2）采用"治疗抵抗"入组标准，有效控制安慰剂效应（32%）；3）揭示神经递质调节在咳嗽管理中的潜在价值，为靶点开发提供新方向。正如研究者Qiang Chen、Mengru Zhang等强调，在功能性胃肠病等领域已观察到该药对神经元超敏的调控作用，未来或可探索其在慢性咳嗽精准治疗中的定位。