缺氧条件下HMGA2/PHGDH轴介导的糖酵解在镉诱导A549细胞迁移中的作用机制及临床意义

本研究针对环境污染物镉（Cd）的致癌机制，揭示了缺氧诱导因子HIF-1α通过激活HMGA2/PHGDH信号轴，驱动糖酵解代谢重编程（OXPHOS向glycolysis转化）促进肺癌细胞迁移的分子机制。研究人员采用RNA干扰、染色质免疫沉淀（ChIP）和小鼠移植瘤模型等技术，证实PHGDH作为关键限速酶通过调控PKM2/LDHA等靶点介导Cd的致癌效应，为重金属相关肺癌防治提供了新靶点。

　　

镉（Cd）作为一类被国际癌症研究机构认定的1类致癌物，长期存在于工业排放和烟草烟雾中，其诱发肺癌的分子机制尚未完全阐明。特别值得注意的是，癌细胞特有的"瓦氏效应"——即在高氧环境下仍优先进行糖酵解的能量代谢特征，与重金属暴露是否存在关联？这个科学问题近年来备受关注。大连医科大学职业与环境健康学系的研究团队在《Ecosystem Services》发表的研究，首次揭示了Cd通过缺氧微环境激活HMGA2/PHGDH轴驱动代谢重编程的关键机制。

研究人员采用siRNA基因沉默、质粒过表达、蛋白质印迹等技术，结合BALB/c小鼠皮下移植瘤模型和染色质免疫共沉淀（ChIP）分析，系统验证了Cd-HIF-1α-HMGA2-PHGDH信号级联反应。实验设计涵盖从细胞（A549/HELF系）到动物（0.5-1 mg/kg Cd暴露）的多层次验证。

3.1 PHGDH在Cd诱导细胞迁移中的作用

通过时间梯度实验发现，2 μM Cd处理48小时可使A549细胞PHGDH蛋白表达提升3.2倍。小鼠模型证实1 mg/kg Cd暴露显著增加肺组织PHGDH水平。划痕实验显示siPHGDH可抑制70%的Cd诱导迁移能力。

3.2 PHGDH介导的代谢重编程

Western blot显示Cd使糖酵解标志物PKM2和LDHA表达升高2-3倍，而线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)关键酶COX IV/ND1下降60%。siPHGDH可逆转这种代谢转换，但对GLUT1无影响。

3.3 HMGA2对PHGDH的调控

过表达HMGA2使PHGDH表达增加4.5倍，而siHMGA2则降低Cd诱导的PHGDH升高。ChIP实验首次证实HMGA2直接结合PHGDH启动子区AT富集序列，Cd处理使结合活性增强2.3倍。

3.4 HMGA2/PHGDH轴功能验证

双荧光素酶报告基因显示HMGA2-OE使PHGDH启动子活性提升3倍，同时糖酵解通量增加2.1倍。该效应可被siPHGDH特异性阻断，证实信号轴的必要性。

3.5 HIF-1α的上游调控作用

缺氧模拟剂CoCl₂(100 μM)处理使HIF-1α、HMGA2和PHGDH同步上调，而HIF-1α抑制剂YC-1(10 μM)可阻断Cd的激活效应。值得注意的是，PHGDH沉默不影响HIF-1α表达，明确其在信号通路中的下游定位。

3.6 体内实验验证

移植Cd预处理A549细胞的小鼠肿瘤体积增大2.8倍，重量增加3.1倍。联合siPHGDH处理可使肿瘤生长抑制率达65%，同时逆转PKM2/LDHA的异常表达。

这项研究创新性地构建了"Cd→HIF-1α→HMGA2→PHGDH→糖酵解→细胞迁移"的完整信号轴。其重要意义在于：①首次发现重金属可通过表观遗传调控（HMGA2结合PHGDH启动子）诱发代谢重编程；②阐明PHGDH除参与丝氨酸合成外，还直接调控PKM2等糖酵解关键酶；③为开发针对HMGA2/PHGD轴的小分子抑制剂提供理论依据。研究局限性在于未解析PHGDH调控糖酵解的具体酶学机制，这将是未来探索的重要方向。该成果不仅为重金属致癌机制研究开辟新视角，更为肺癌的代谢靶向治疗提供了潜在干预靶点。