邻苯二甲酸二丁酯通过TSPO/JUN/PTGS2信号轴促进阿尔茨海默病发展的网络毒理学机制研究

本研究创新性地运用网络毒理学、分子对接及细胞实验三位一体策略，首次系统揭示塑化剂DBP通过上调TSPO、JUN、CDKN1A和PTGS2等核心靶点，激活神经炎症与突触功能障碍通路（GO/KEGG富集分析证实），从而潜在诱发阿尔茨海默病（AD）的分子机制。该研究为环境毒素致神经退行性疾病提供了关键实验证据（Western blot验证N2a细胞模型），具有重要公共卫生预警价值。

　　

Highlight

通过整合网络毒理学与分子对接技术，我们发现塑化剂DBP与193个AD相关靶点存在交叉作用，其中13个核心靶点（PPI网络分析确定）在神经信号传导和细胞代谢过程中发挥关键作用。

核心靶点筛选

从4335个AD靶点（GeneCards/OMIM）和327个DBP靶点（ChEMBL/STITCH）中筛选出193个共同靶点，通过蛋白质互作网络分析锁定13个核心靶标，包括转位蛋白(TSPO)、转录因子c-Jun(JUN)等关键分子。

功能富集分析

GO分析显示这些靶点显著富集于神经炎症调控（p<0.05）、突触信号转导等生物学过程；KEGG通路分析揭示其与神经退行性疾病通路密切关联。

分子对接验证

DBP与AD相关蛋白展现强结合亲和力：

• TSPO（结合能：-8.7 kcal/mol）

• JUN（-7.9 kcal/mol）

• 雌激素受体1(ESR1)（-6.5 kcal/mol）

• 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A(CDKN1A)（-7.2 kcal/mol）

• 前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)（-8.1 kcal/mol）

细胞实验验证

用0-200 μM DBP处理N2a神经母细胞瘤细胞48小时后：

? TSPO/JUN/CDKN1A/PTGS2蛋白表达显著上调（Western blot p<0.01）

? ESR1呈现上升趋势但未达统计学差异

Conclusion

本研究首次阐明DBP可能通过调控TSPO/JUN/PTGS2信号轴，激活神经炎症与代谢紊乱通路，从而促进AD病理进程，为环境毒素致神经退行性病变提供了分子水平证据。