综述：分枝杆菌能量代谢作为抗结核药物靶点的研究前景

（编辑推荐）本文系统综述了分枝杆菌能量代谢机制，重点解析ATP合成酶（ATP synthase）在结核杆菌（Mtb）需氧/缺氧环境下的关键作用。FDA批准药物贝达喹啉（bedaquiline）与临床候选药Q203通过靶向ATP合成酶及细胞色素bc1复合物，为耐药结核（MDR-TB）和潜伏感染提供了新治疗策略，凸显能量代谢靶点的转化医学价值。

　　

Abstract

结核病是呼吸系统最常见的传染病，当前治疗依赖乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福平等多抗生素联用方案，但疗程长且面临耐药挑战。研究表明，分枝杆菌在需氧和缺氧条件下均能通过ATP合成酶维持ATP稳态，该酶成为开发新型抗结核药物的关键靶标。

能量代谢的靶向价值

结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的ATP合成酶由F₀F₁亚基构成，其独特的旋转催化机制使细菌能在宿主巨噬细胞缺氧环境中持续产能。临床数据证实，靶向该酶的贝达喹啉可有效杀灭休眠菌，而靶向电子传递链细胞色素bc₁复合物的Q203则通过阻断质子梯度破坏ATP合成。

突破性药物机制

贝达喹啉通过结合ATP合成酶c亚基环状结构，抑制质子驱动力的能量转化。Q203作为咪唑吡啶酰胺衍生物，则通过竞争性抑制醌结合位点（Q_i）阻断电子传递。这两种药物联用可产生协同效应，对耐多药结核（MDR-TB）和广泛耐药结核（XDR-TB）菌株均显示突出活性。

未来研究方向

最新结构生物学研究揭示了ATP合成酶中央柄γ亚基的构象变化规律，为设计规避现有耐药突变的新化合物提供依据。同时，针对分枝杆菌糖酵解途径（glycolysis）和乙醛酸循环（glyoxylate cycle）的能量代谢旁路抑制策略正在探索中。

临床转化前景

世界卫生组织已将贝达喹啉纳入优先药物清单，其与Q203的联合用药方案在II期临床试验中使痰培养转阴时间缩短至8周。研究者正通过计算机辅助药物设计（CADD）优化这类抑制剂的药代动力学特性，以解决当前存在的QT间期延长等副作用问题。