钴催化电化学还原羧酸胺化反应：可持续合成复杂烷基胺的新策略

研究人员针对传统胺类N-烷基化反应存在的卤化物废料生成、化学选择性差等问题，开发了钴催化的电化学还原胺化新方法。该研究利用质子作为氢源，通过电催化生成钴氢化物(Co-H)中间体，实现了羧酸与胺类/硝基芳烃的氢化偶联，可在温和条件下合成结构多样的烷基胺，并展示了同位素标记的应用潜力。

　　

在现代有机合成和药物研发中，胺类化合物的N-烷基化反应一直备受关注。传统方法如卤代烷烃的亲核取代反应存在明显的局限性——不仅会产生化学计量的卤化物废弃物，还常常面临过度烷基化导致的化学选择性难题。虽然醛酮的还原胺化已成为标准方法，但醛酮化合物的稳定性问题以及可能发生的副反应（如醛醇缩合）仍制约着其应用范围。面对这些挑战，羧酸作为一类天然丰富、结构多样的羰基化合物，为复杂烷基胺的合成提供了极具吸引力的替代方案。

然而，羧酸的还原胺化面临三重挑战：羧基的低亲电性和热力学稳定性使其难以还原；Kolbe脱羧副反应与目标还原过程竞争；羧酸与金属催化剂的过度配位可能导致催化剂失活。针对这些问题，湖南大学的研究团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究，开发出基于地球丰产金属钴的电催化还原胺化新策略。该研究利用质子作为氢源，通过电化学方法生成关键的钴氢化物(Co-H)中间体，实现了羧酸与胺类/硝基芳烃的高效偶联，为复杂烷基胺的合成提供了温和、安全的替代方案。

研究团队采用了几个关键技术方法：1）电化学还原系统（使用锌电极的未分隔电解池）；2）钴配合物催化体系优化（筛选dppf等配体）；3）Lewis酸添加剂调控（Ti(O^tBu)₄和BF₃·Et₂O）；4）氘标记实验（使用DCOONa和DCl等氘源）；5）机理研究（包括动力学同位素效应、循环伏安法和DFT计算）。

反应条件优化

研究团队以三氟乙酸(TFA)和4-苯基苯胺为模型底物展开条件筛选。通过系统评估不同配体的钴配合物，发现商业可得的双膦配体dppf(L1)能获得最佳效果（93%收率），且反应表现出良好的化学选择性。其他参数优化显示：Co(OTf)₂是最佳钴盐；Ti(O^tBu)₄作为Lewis酸添加剂对活化羧基至关重要；70℃在MeCN/甲苯混合溶剂中反应效果最佳。对照实验证实钴催化剂和Ti(O^tBu)₄都是反应必需的。

底物范围拓展

研究展示了该方法的广泛适用性。在β-氟烷基胺合成方面，含萘环、烷氧基、硫醚、磺酰胺等官能团的苯胺都能顺利转化（52-83%收率）。特别值得注意的是，游离羟基和氨基无需预先保护即可兼容。该方法还能耐受腈基、酯基和酰胺等敏感基团。在甲基化反应中，使用甲酸作为甲基源，成功实现了多种药物分子（如西那卡塞、氯苯甲嗪等）的后期功能化。此外，脂肪族羧酸（包括含烯烃和全氟烷基的羧酸）也能有效参与反应。

合成应用

研究团队进一步将该策略拓展至硝基芳烃的直接还原胺化，省去了预先还原步骤。多种取代的硝基芳烃（包括含羟基、醚键、氯和酰胺的药物分子如氯硝柳胺和尼美舒利）都能顺利转化（41-69%收率）。更重要的是，该方法为同位素标记提供了实用途径——通过调控同位素甲酸盐(HCOONa/DCOONa)和质子酸(HCl/DCl)的组合，可选择性实现N-CH₂D、N-CHD₂和N-CD₃三种氘甲基化模式。

机理研究

通过中间体实验排除了酰胺途径的可能性，证实醛是反应的关键中间体。动力学研究表明反应对钴催化剂和TFA呈一级依赖，而对胺和Ti(O^tBu)₄呈零级依赖。KIE实验（K_H/K_D=1.84）表明氢转移是决速步骤。循环伏安法揭示了Co(I)-H物种的形成，¹H NMR检测到δ=-13.1 ppm的Co-H信号。DFT计算显示Co(I)氢化物对TFA的迁移插入是能垒最高的步骤（18.9 kcal/mol）。

基于这些发现，研究团队提出了双循环机理：在循环I中，电生成的Co(I)-H物种将氢转移至羧基形成半缩醛中间体，随后质子化释放醛；在循环II中，Co(I)-H与胺和醛缩合形成的亚胺反应，最终得到目标胺产物。

这项研究的重要意义在于：1）开发了首例羧酸的电催化还原胺化方法，突破了传统需要高压H₂或敏感氢化物的限制；2）建立了基于地球丰产金属钴的可持续催化体系；3）实现了药物分子的后期功能化和氘标记；4）为生物质羧酸的价值转化提供了新思路。该方法操作简便、条件温和、底物范围广，有望成为现有还原胺化方法的重要补充，在药物研发和精细化学品合成领域具有广阔应用前景。