瘤内注射vidutolimod单药或联合pembrolizumab治疗PD-1阻断耐药性黑色素瘤的1b期研究最终分析

这篇研究报道了Toll样受体9（TLR9）激动剂vidutolimod在程序性细胞死亡1（PD-1）阻断耐药性转移性黑色素瘤患者中的最终分析结果。研究采用开放标签、多中心设计，评估了瘤内vidutolimod（含不同浓度聚山梨酯的PS20-A/PS20-B制剂）联合系统pembrolizumab（第1部分）或单药（第2部分）的安全性和临床活性。结果显示PS20-A制剂联合组客观缓解率（ORR）达23.5%，中位缓解持续时间（DOR）25.2个月，且观察到注射与非注射病灶的系统性消退，为PD-1耐药患者提供了新的治疗选择。

　　

背景

转移性抗PD-1耐药黑色素瘤亟需新治疗方案。TLR9激动剂vidutolimod通过激活浆细胞样树突状细胞（pDC）诱导I型干扰素分泌，促进T细胞启动和归巢。该病毒样颗粒（VLP）包裹的CpG-A寡脱氧核苷酸能特异性激活肿瘤相关pDC，通过Fc受体与TLR9共刺激增强抗肿瘤CD8⁺ T细胞活性。临床前研究显示TLR9诱导的T细胞表达PD-1，提示联合PD-1阻断可能克服耐药。

方法

这项两部分的1b期研究纳入159例不可切除/转移性PD-1耐药黑色素瘤患者。第1部分98例接受PS20-A制剂（0.005%-0.01%聚山梨酯20）联合pembrolizumab，61例接受PS20-B制剂（0.00167%聚山梨酯20）；第2部分40例接受vidutolimod单药。主要终点为安全性和研究者评估的ORR（RECIST v1.1标准）。PS20-B因低于临界胶束浓度影响生物利用度而被淘汰。

结果

疗效方面，PS20-A联合组最佳ORR达23.5%（95%CI 15.5%-33.1%），含7.1%完全缓解（CR）；单药组ORR为20.0%。联合组中位DOR达25.2个月，显著长于单药组的5.6个月。值得注意的是，7例患者实现靶病灶100%消退，且骨、中枢神经系统（CNS）和内脏等非注射病灶也观察到退缩。6个月无进展生存（PFS）概率为32.8%，中位总生存（OS）16.3个月。

安全性

所有患者均出现治疗相关不良事件（TEAE），≥3级TEAE发生率联合组55.3%、单药组37.5%。最常见为寒战（76.7%）、发热（62.9%）等流感样症状，严重TEAE发生率16.4%，无治疗相关死亡。低血压（8.2%）和高血压（6.9%）是主要≥3级事件。

讨论

该研究首次证实TLR9激动剂单药在晚期黑色素瘤的系统性抗肿瘤活性。PS20-A制剂联合PD-1阻断显示出与ipilimumab联合方案相当的ORR，且DOR更持久。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）分析和小鼠模型提示，vidutolimod通过将"非T细胞炎症型"肿瘤微环境转化为"炎症型"来克服耐药。与其它TLR9激动剂（如tilsotolimod）相比，vidutolimod独特的VLP递送系统和CpG-A序列可能增强其疗效。

结论

vidutolimod PS20-A单药或联合pembrolizumab在PD-1耐药黑色素瘤中展现出可接受的安全性和持久的临床活性，其通过局部激活pDC诱导系统性抗肿瘤免疫的机制，为联合免疫治疗提供了新策略。目前该方案正在可切除III期黑色素瘤的随机II期研究（NCT04708418）中进一步验证。