综述：噬菌体与酶疗法在伤口感染中的应用：从实验室到临床

这篇综述系统探讨了噬菌体（phage）及其衍生酶（如肽聚糖水解酶PGHs、多糖解聚酶）作为抗生素替代方案在伤口感染（WIs）治疗中的潜力。文章详细阐述了其抗菌机制（包括裂解周期、生物膜清除）、体外/体内研究进展（单噬菌体疗法、鸡尾酒疗法、联合用药），以及SAL200、CF-301等FDA批准酶制剂的临床转化现状，同时指出基因工程改造、化学修饰（如PEGylation）和人工智能（AI）筛选等创新方向面临的挑战。

　　

噬菌体与酶疗法的抗菌武器库

伤口感染（WIs）是全球医疗系统的沉重负担，烧伤感染死亡率高达18.27%，而糖尿病足溃疡（DFUs）患者截肢风险显著增加。面对70%伤口菌株出现抗生素耐药性（AR）的严峻现状，噬菌体及其衍生酶正成为对抗"无敌耐药菌"的新希望。

噬菌体的精准打击策略

噬菌体通过"吸附-入侵-增殖-组装-释放"五步裂解周期精准歼灭细菌。其核心武器包括两类酶：肽聚糖水解酶（PGHs）负责从内外瓦解细菌细胞壁，其中内溶素（endolysins）需穿孔素（holins）协助穿透细胞膜；多糖解聚酶则专门分解生物膜基质中的胞外多糖（EPS）。基因工程改造的超级噬菌体eSI-Pf已实现在烧伤模型中完全阻断细菌内脏转移。

酶疗法的升级改造

针对革兰阳性菌（G⁺）的天然裂解酶ClyF能高效清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）生物膜。为攻克革兰阴性菌（G^-）的外膜屏障，研究者开发出携带正电荷肽段SMAP-29的嵌合酶AL-KPP10，无需EDTA辅助即可穿透细菌外膜。第三代酶制剂通过PEG修饰延长半衰期，如PEG化溶葡萄球菌素抗体结合力降低10倍。

联合治疗的协同效应

临床案例显示，噬菌体鸡尾酒疗法PP1131与抗生素存在"跷跷板效应"：细菌对噬菌体产生耐药性时，往往同步增强对抗生素的敏感性。在糖尿病足溃疡治疗中，噬菌体depolymerase与抗生素联用可使细菌载量下降4个数量级。而溶酶LysGH15与芹菜素组合的LAA软膏，能显著降低促炎细胞因子水平。

临床转化之路

尽管Phagoburn项目因噬菌体滴度骤降未能达到预期，但个案研究成效显著：5例DFUs患者经Sb-1噬菌体制剂治疗后实现完全愈合。FDA已批准三款酶制剂：靶向MRSA的SAL200、广谱裂解酶CF-301以及特异性酶Staphefekt SA.100。值得注意的是，CF-301在III期临床试验中虽未改善14天应答率，但显著缩短了MRSA菌血症患者的住院时间。

AI驱动的未来突破

深度学习框架DeepMineLys从宏基因组中挖掘出11种新型溶酶，其中LLysSA9在血液感染模型中表现优异。通过CRISPY-BRED技术构建的噬菌体工程库，结合AI算法可快速设计个性化鸡尾酒疗法。不过，蛋白质动态构象预测和翻译后修饰等难题仍是AI需要攻克的堡垒。

从实验室到病床的挑战

稳定性、规模化生产和监管框架是当前主要瓶颈。噬菌体制剂在6个月内滴度可能下降至10⁴ PFU/mL，而酶制剂的大规模发酵成本高昂。采用水凝胶、脂质体等新型递送系统，或将成为维持有效药物浓度的突破口。随着各国将AR列为重大健康威胁，噬菌体疗法在特殊医疗场景的"同情使用"正在逐步放开。