综述：新抗原驱动的个性化肿瘤治疗：从发现到临床应用的更新

这篇综述全面探讨了新抗原（neoantigen）在肿瘤免疫治疗中的关键作用，系统梳理了从发现到临床转化的最新进展。文章详细介绍了新抗原的预测技术（如NGS、MS）、治疗策略（包括疫苗、ACT、抗体疗法）及临床挑战，强调了跨学科整合（如AI、合成生物学）对推动个性化治疗的深远意义。

　　

新抗原：肿瘤免疫治疗的精准靶点

肿瘤细胞的恶性转化伴随着DNA损伤的累积，由此产生的肿瘤特异性抗原（TSAs）——新抗原，因其仅在肿瘤中表达的特性，成为免疫治疗的理想靶点。与肿瘤相关抗原（TAAs）不同，新抗原能逃逸中枢T细胞耐受，激发强效抗肿瘤免疫。

新抗原的鉴定与筛选

NGS技术的应用

全外显子测序（WES）和RNA测序（RNA-seq）通过对比肿瘤与正常组织的基因差异，识别突变来源的新抗原。便携式MinION设备实现了全长转录本的高效测序，而质谱（MS）技术直接检测MHC结合肽段，验证新抗原的免疫原性。

生物信息学算法的突破

机器学习模型（如NetMHCpan）整合基因组、转录组和HLA分型数据，预测新抗原的HLA结合亲和力。单细胞测序和TCR克隆分析进一步筛选功能性新抗原，其中CD39⁺ TILs被证实具有干细胞样特性，可长期抑制肿瘤。

新抗原疫苗：从设计到临床

细胞游离分子疫苗

• 肽疫苗：如EVX-01联合PD-1抑制剂，在黑色素瘤中实现67%客观缓解率（ORR）。

• mRNA疫苗：脂质纳米颗粒递送的个体化疫苗（如mRNA-4157）将黑色素瘤复发风险降低62%。

细胞载体平台

树突状细胞（DC）疫苗通过电穿孔加载新抗原mRNA，在转移性肺癌中展示25%的ORR。溶瘤病毒载体（如ChAd68）搭载自扩增RNA，诱导持续CD8⁺ T细胞应答。

过继性细胞治疗（ACT）的创新

TILs疗法

从肿瘤浸润淋巴细胞中扩增新抗原特异性T细胞，联合IL-2和PD-1抑制剂，使化疗耐药乳腺癌患者获得5.5年完全缓解。

基因工程T细胞

• TCR-T：靶向KRAS^G12D的TCR-T细胞在小鼠模型中清除胰腺癌。

• CAR-T：双特异性TanCAR同时识别EGFRvIII和IL13Rα2，克服实体瘤异质性。

非T细胞平台

CAR-NK细胞通过CCL5招募内源性T细胞，而CAR-巨噬细胞（CAR-M）通过吞噬作用重塑免疫微环境。

抗体疗法：靶向细胞内新抗原

TCR模拟抗体（TCRm）如ESK1特异性结合p53^R175H/HLA-A*02:01复合物，其双特异性抗体形式可激活T细胞杀伤肿瘤。

挑战与解决方案

肿瘤异质性

多新抗原靶向策略（如NeoVax疫苗）可减少免疫逃逸。类器官模型和患者来源异种移植（PDX）优化了新抗原验证流程。

免疫抑制微环境

纳米颗粒共递送新抗原与TLR激动剂（如banNVs），显著增强PD-1抑制剂疗效。

产业化瓶颈

公共新抗原库（如KRAS^G12V、TP53突变）推动“现货型”疗法发展，细菌载体疫苗大幅降低生产成本。

未来方向

结合血管正常化（抗VEGF）和STING激动剂，可协同增强T细胞浸润。iPSC技术生成长效新抗原特异性T细胞，为实体瘤治疗提供新范式。

这一领域的突破将持续依赖多学科交叉，最终实现“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化，重塑癌症治疗格局。