蛋白水解触发RNA干扰靶向线粒体铁稳态激活肝癌抗肿瘤免疫的新策略

【编辑推荐】针对铁代谢调控在抗肿瘤治疗中的精准靶向难题，研究人员创新性构建了自触发蛋白水解RNA干扰系统(cRGD-VFs)。该系统通过cRGD肽靶向递送、E3连接酶介导的铁蛋白(Ferritin)泛素化降解，协同ENO1-siRNA引发的线粒体铁超载(通过ENO1-IRP1-Mfrn1通路)，显著增强线粒体ROS并激活抗肿瘤免疫，在多种肝癌模型展现卓越疗效，为肿瘤免疫治疗提供了全新线粒体铁稳态调控策略。

　　

这项突破性研究构建了革命性的自触发蛋白水解RNA干扰系统(cRGD-VFs)，巧妙整合了三大精准调控模块：1）肿瘤靶向模块：通过点击化学将cRGD靶向肽与铁蛋白(Ferritin)偶联；2）蛋白降解模块：引入E3连接酶配体VH032诱导铁蛋白泛素化降解；3）基因调控模块：搭载ENO1靶向小干扰RNA(siRNA)。当系统被肝癌细胞特异性摄取后，E3连接酶介导的铁蛋白降解会爆发性释放Fe²⁺和siRNA，后者通过ENO1-IRP1-Mfrn1信号通路上调线粒体铁转运通道，导致线粒体铁超载并产生大量有害活性氧(ROS)。这种"双管齐下"的策略不仅直接引发肿瘤细胞线粒体灾难性损伤，更意外发现能显著激活抗肿瘤免疫通路。在多种小鼠肝癌模型中，该技术展现出卓越的肿瘤抑制效果，为基于铁代谢重编程的肿瘤免疫治疗开辟了新范式。