靶向巨噬细胞通过保护神经结构和改善肌肉神经支配改善Charcot-Marie-Tooth 2J型小鼠模型的病理表型

这篇研究揭示了巨噬细胞在轴突型Charcot-Marie-Tooth病（CMT2J）中的关键作用。通过使用CSF-1R抑制剂PLX5622靶向巨噬细胞，显著改善了P0T124M/+小鼠模型的神经病理特征，包括远端轴突变性和神经肌肉接头（NMJ）去神经支配。研究首次证明巨噬细胞介导的炎症是轴突型CMT的潜在治疗靶点，为这类难治性周围神经病变提供了新的干预策略。

　　

巨噬细胞靶向治疗在CMT2J模型中的神经保护作用

3.1 半合子P0^T124M/+小鼠发生迟发性轴突病变

在P0^T124M/+小鼠模型中，18月龄时股四头肌神经和腰段腹侧根出现典型的轴突病变特征。电镜观察显示轴突变性伴随大量吞噬性巨噬细胞浸润，这些变化从15月龄开始显现。病理特征包括轴周空泡、再生簇形成以及髓鞘异常，其中无髓鞘轴突和薄髓鞘纤维显著增加。值得注意的是，这些改变在感觉神经中并未出现，表明病变具有运动神经特异性。

3.2 轴突病变与巨噬细胞激活密切相关

免疫组化分析发现，病变神经中稳态巨噬细胞标志物CD163表达降低，而激活标志物Gpnmb显著增加。这种巨噬细胞表型转变与疾病进展同步，提示巨噬细胞激活可能是轴突损伤的驱动因素。

3.3 PLX5622治疗有效减少巨噬细胞数量

使用CSF-1R特异性激酶抑制剂PLX5622进行干预，从12月龄开始治疗可显著降低神经中巨噬细胞总数。有趣的是，治疗虽未改变剩余巨噬细胞的激活状态，但通过减少巨噬细胞总体数量产生了显著疗效。

3.4 巨噬细胞靶向预防远端轴突变性

PLX5622治疗几乎完全阻止了股四头肌神经的轴突病变发展，包括轴突变性、再生簇形成等病理特征。更重要的是，治疗显著改善了神经肌肉接头的神经支配状态，减少了异常神经支配的NMJ比例。在近端神经（腰段腹根）中，治疗效果虽稍弱但仍显著。

3.5 功能改善验证治疗价值

行为学测试显示，PLX5622治疗显著改善了TM/+小鼠的运动协调能力，减少了横梁行走中的足滑次数。虽然握力和旋转棒测试改善幅度较小，但整体功能保护效果明确。值得注意的是，神经传导研究未显示明显变化，这可能反映了不同神经节段病变程度的差异。

讨论与展望

该研究首次证实巨噬细胞在轴突型CMT中的致病作用，为CMT2J的治疗提供了新思路。不同于脱髓鞘型CMT1，巨噬细胞在轴突型CMT中可能通过直接损伤轴突或干扰轴突-胶质细胞相互作用导致病变。特别值得注意的是，巨噬细胞可侵入轴周间隙，这种特殊定位可能加剧轴突损伤。未来研究应探索不同CMT2亚型中巨噬细胞的共同致病机制，并开发更具选择性的靶向治疗策略。

从转化医学角度看，这项研究具有重要临床意义。目前多数CMT2缺乏有效治疗手段，而PLX5622已在临床试验中用于其他适应症，其安全性数据可加速临床转化进程。研究同时提示，针对巨噬细胞不同活化状态的精准调控可能是未来研究方向，既可保留其生理功能，又能抑制病理作用。