综述：母体肥胖改变子代髓系免疫功能

这篇综述系统阐述了母体肥胖（BMI≥30 kg/m2）通过胎盘炎症微环境影响胎儿髓系免疫细胞（包括HSCs、单核/巨噬细胞）发育的分子机制，揭示了TLR4/NF-κB通路表观遗传重编程导致子代免疫训练样效应（immune-training-like effects）和免疫麻痹现象，为理解肥胖孕妇子代易患感染性疾病、代谢综合征（如T2DM）和心血管疾病（CVDs）的免疫学基础提供了新视角。

　　

母体肥胖与子代免疫编程的奥秘

肥胖已成为全球流行病，世界卫生组织数据显示15%-30%育龄女性受此困扰。这种代谢紊乱状态伴随着慢性低度炎症，其特征是脂肪组织中M1型巨噬细胞浸润、促炎因子（IL-6、TNF-α）升高和代谢性内毒素血症。当这种炎症环境遇上妊娠，将如何影响胎儿免疫发育？

先天免疫的发育蓝图

人类免疫系统起源于胚胎早期的造血过程。卵黄囊中的造血干细胞（HSCs）经内皮-造血转化后迁移至胎肝，最终定植于骨髓。这些HSCs具有惊人的自我更新能力，每天产生千亿级血细胞。髓系细胞（包括单核细胞、巨噬细胞等）通过Toll样受体（TLRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），在防御感染中发挥关键作用。值得注意的是，胎儿单核细胞已具备CD14⁺CD16^-（经典型）、CD14⁺CD16⁺（中间型）和CD14^dimCD16⁺（非经典型）亚群分化能力。

肥胖的炎症风暴

肥胖状态下，内脏脂肪组织血管化异常导致缺氧和内质网应激，释放游离脂肪酸激活胰岛素抵抗通路。同时，脂肪细胞分泌的瘦素增加和脂联素减少形成恶性循环。更关键的是，脂肪组织中CD11c⁺ M1型巨噬细胞通过TLR4信号通路持续产生IL-1β等促炎因子，维持着慢性低度炎症状态。

胎盘——炎症的放大器

临床研究显示，肥胖孕妇胎盘呈现加速成熟的绒毛结构和效率降低。虽然研究结果存在争议，但多数证据表明胎盘巨噬细胞表现出促炎特征。瘦素通过增加氨基酸转运活性加剧胎儿营养过剩，而脂联素减少则进一步促进这一过程。动物实验证实，母体循环中的脂多糖（LPS）可穿过胎盘屏障进入胎儿循环。

脐带血中的免疫密码

对脐带血（UCB）的单细胞测序发现，肥胖母亲子代的单核细胞出现经典亚群减少，且IL-6、CCL2等炎症相关基因表达下调。体外实验显示，这些细胞对TLR1/2激动剂（如PAM3CSK4）和LPS刺激反应迟钝，TNF-α分泌减少50%以上。表观遗传分析揭示，IL-1β加工基因（如AIM2、CASP1）启动子区呈现异常高甲基化状态。

动物模型的启示

非人灵长类动物实验发现，西方饮食（WSD）喂养的母体，其胎儿骨髓HSCs出现持续性炎症基因上调。染色质可及性分析显示，IL-6和TNF-α基因启动子区开放程度增加，而氧化磷酸化相关基因则相反。值得注意的是，即使后代出生后改为正常饮食，这种"免疫记忆"仍持续至青少年期。

免疫训练——双刃剑现象

类似BCG疫苗诱导的免疫训练，母体炎症可能通过表观遗传修饰（如H3K4me3）"编程"胎儿髓系祖细胞。初次暴露（宫内环境）使细胞处于"预激活"状态，而出生后的病原体挑战（二次打击）则可能触发异常反应，这解释了为何这些新生儿更易发生严重感染和坏死性小肠结肠炎（NEC）。

干预策略的曙光

现有证据表明，孕前干预比妊娠期更有效。地中海饮食和ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）补充可能通过调节NF-κB活性改善炎症状态。二甲双胍虽能降低母体CRP水平，但对子代免疫的影响仍需探索。值得注意的是，减肥手术虽改善母体代谢，却可能引起胎儿生长受限。

未来展望

这项研究开创性地提出"两次打击"假说：宫内环境构成初次免疫编程，出生后感染等刺激引发异常反应。这为开发针对高危人群的早期免疫干预提供了理论依据，强调孕前健康管理对阻断代际疾病传播的重要性。