胆汁酸谱在啮齿类动物脑区存在显著差异并在阿尔茨海默病模型中被破坏

这篇研究揭示了胆汁酸（BA）在脑区的分布特异性及其在阿尔茨海默病（AD）中的失调机制。通过饮食干预和TgF344-AD大鼠模型，发现大脑皮层（cortex）和海马（hippocampus）的胆汁酸谱存在显著差异（如CA和TCA在皮层富集），而AD模型则表现出区域特异性丧失。研究首次提出中枢调控机制参与脑内胆汁酸稳态，为AD的肝-脑轴和肠-脑轴机制提供了新见解。

　　

ABSTRACT

低浓度但具有生物活性的胆汁酸（BA）存在于大脑中，且在阿尔茨海默病（AD）患者中发生改变。研究通过野生型小鼠和TgF344-AD大鼠模型，首次证实脑内胆汁酸谱受外周代谢调控，并具有显著的脑区特异性。例如，胆酸（CA）和牛磺胆酸（TCA）在小鼠和大鼠皮层中的含量均高于海马。AD模型则表现出脑区差异的丧失，提示疾病状态下中枢调控机制受损。

1 Introduction

胆汁酸作为两亲性类固醇分子，通过法尼醇X受体（FXR）和TGR5介导肝-脑轴与肠-脑轴通讯。尽管大脑中存在胆汁酸合成酶（如CYP27A1和CYP7B1），但其区域分布规律及AD相关变化尚不明确。

2 Materials and Methods

实验采用C57BL/J小鼠和TgF344-AD大鼠，通过饮食干预（等热量IC饮食与抗性淀粉RS饮食）和UPLC-MS/MS技术分析脑区胆汁酸谱。qPCR检测胆汁酸代谢酶（Cyp46a1、Cyp7b1）的mRNA表达。

3 Results

3.1 饮食干预的微弱影响

RS饮食1个月降低海马和皮层的β-MCA水平，2个月后增加CDCA检出率，但未改变总胆汁酸浓度。

3.2 脑区特异性谱

小鼠皮层中CA和TCA含量较海马高40%，而α-MCA低30%。12OH/non-12OH比值在皮层更高，反映CYP8B1活性差异。

3.3 AD模型的改变

TgF344-AD大鼠海马和皮层的总胆汁酸浓度升高2倍，TCA和α+β-TMCA显著增加，但区域差异消失。

3.4 酶表达的脑区差异

Cyp7b1在海马高表达，而Cyp46a1在AD模型皮层中上调，提示局部代谢调控。

4 Discussion

脑内胆汁酸分布不仅依赖外周扩散，还可能受血脑屏障（BBB）通透性和区域酶活性调控。AD中TCA的异常积累可能与FXR/TGR5信号紊乱相关，而疏水性比值（MCA/CA）的失调或加剧神经炎症。

5 Conclusion

该研究为AD的胆汁酸靶向治疗提供了新思路，强调脑内局部稳态机制的重要性。未来需探索胆汁酸受体激动剂（如TUDCA）对AD病理的干预潜力。