综述：子宫内膜异位症中NK细胞功能障碍的新兴机制：自噬、代谢、细胞因子、外泌体和胞啃作用的作用

这篇综述深入探讨了子宫内膜异位症（EMS）中自然杀伤（NK）细胞功能障碍的潜在机制，聚焦自噬（Autophagy）、代谢重编程、胞啃作用（Trogocytosis）、隧道纳米管（TNT）和外泌体（Exosomes）等新兴调控因素，为免疫治疗靶点开发提供了新视角。

　　

ABSTRACT

子宫内膜异位症（EMS）作为一种雌激素依赖的慢性炎症性疾病，其特征是子宫内膜组织在子宫外的异常生长。该病不仅导致育龄女性盆腔疼痛和不孕，其发病机制中自然杀伤（NK）细胞功能异常的现象早在30年前已被发现。尽管已知抑制性受体上调、激活性受体下调及细胞耗竭等机制参与其中，但仍有大量未解之谜。本综述创新性地提出自噬-溶酶体通路失调、线粒体代谢异常（如糖酵解增强和OXPHOS抑制）、外泌体介导的细胞间通讯、以及通过胞啃作用（Trogocytosis）获取靶细胞膜成分等过程，可能共同导致EMS微环境中NK细胞的杀伤功能受损。

自噬的双刃剑效应

EMS病灶中自噬流（Autophagy flux）的异常激活被证实与NK细胞降解颗粒酶B（Granzyme B）和穿孔素（Perforin）相关。研究发现，子宫内膜间质细胞通过外泌体传递miR-20a-5p可诱导NK细胞自噬体堆积，进而抑制其细胞毒性。有趣的是，雷帕霉素（mTOR抑制剂）处理能部分恢复NK细胞的脱颗粒能力，提示自噬调控可能是潜在干预靶点。

代谢重编程的致命弱点

EMS微环境呈现独特的代谢特征：缺氧诱导因子1α（HIF-1α）稳定表达驱动糖酵解（Glycolysis）亢进，而三羧酸循环（TCA cycle）关键酶IDH₂活性降低导致氧化磷酸化（OXPHOS）受阻。这种"Warburg效应"样改变使NK细胞线粒体膜电位（ΔΨm）下降，IFN-γ分泌减少约60%。临床样本显示，EMS患者外周血NK细胞的ATP产量仅为健康对照组的45±7%。

外泌体的信息劫持

病灶来源的外泌体（直径80-120nm）富含TGF-β₁和PD-L₁，可通过内化作用使NK细胞表面NKG2D受体表达下调2.3倍。最新动物实验表明，外泌体抑制剂GW4869处理可使小鼠模型病灶体积缩小38%，同时提升脾脏NK细胞对子宫内膜细胞的杀伤率至72±5%。

胞啃作用的身份窃取

活体成像技术首次捕捉到EMS病灶中NK细胞通过胞啃作用（Trogocytosis）获取子宫内膜细胞膜蛋白（如CD44和E-cadherin）的过程。这些"伪装"的NK细胞不仅丧失对靶细胞的识别能力，还会被其他免疫细胞误杀——这种现象被称为"同胞相食"（Fratricide），在重度EMS患者腹腔液中发生率高达15-20%。

隧道纳米管的致命桥梁

超分辨率显微镜发现EMS病灶中存在大量隧道纳米管（TNT，直径50-200nm），可跨细胞传递线粒体碎片。当NK细胞摄取这些功能异常的线粒体后，其活性氧（ROS）水平激增3倍，导致细胞凋亡率上升至40±6%。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。全文通过多维度机制串联，为开发靶向NK细胞功能恢复的联合免疫策略（如自噬抑制剂与外泌体阻断剂联用）提供了理论依据，未来研究需着重验证这些机制在临床样本中的普适性。