INPP4B作为T细胞特异性激活抑制因子的多组学整合分析及其在肿瘤免疫治疗中的潜在价值

（编辑推荐）本研究通过多组学整合分析，首次揭示磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路成员INPP4B通过形成T细胞特异性染色质互作结构域（GAD），在静息态T细胞中高表达并抑制T细胞活化。该分子在肿瘤微环境耗竭T细胞中异常上调，可能成为增强抗肿瘤T细胞免疫应答的新靶点。

　　

背景

静息态T细胞处于可逆的细胞周期G₀期，其活化异常会导致自身免疫病和白血病。磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号通路是T细胞活化的关键调控者，但下游磷酸酶INPP4B（催化PI(3,4)P₂转化为PI(3)P）的作用尚未明确。

方法与结果

INPP4B在活化T细胞中下调

多组学分析显示：

• 转录组：人/鼠T细胞活化后INPP4B表达显著降低（图1B,E）

• 表观组：染色质可及性和基因体互作域（GAD）强度同步减弱（图1C,D）

• 蛋白组：LC-MS/MS证实INPP4B蛋白水平下降

功能验证

通过shRNA敲低和过表达实验发现：

• 敲低组：CD25⁺/CD44⁺活化标志物增加2.3倍，效应因子IFN-γ⁺细胞升高1.8倍（图2C,D）

• 过表达组：增殖标记物Mki67表达降低40%，PI3K-AKT通路基因显著富集（图3A,B）

T细胞特异性机制

• 染色质互作：仅在T细胞中形成显著GAD结构（图4D）

• 转录调控：BCL11B结合INPP4B启动子，敲除后GAD强度下降50%（图5F,G）

疾病关联

• 肿瘤微环境：耗竭T细胞中INPP4B表达较静息态升高3.1倍，与PD-1表达正相关（图6B,C）

• T细胞白血病：T-ALL患者INPP4B表达降低，低表达组5年生存率下降35%（图6G）

讨论

该研究提出"INPP4B阈值假说"：适度表达维持静息态，过高导致耗竭，过低促进白血病。未来需探索：

1. 条件性敲除小鼠模型验证体内功能

2. 磷酸化修饰对酶活性的影响

3. 在类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中的作用

（注：全文数据均基于原文图表及描述，未添加主观推断）