中国城市成年人肠道菌群性别特异性衰老模式：基于功能菌群的健康老龄化启示

这篇研究通过16S rRNA测序和功能菌群（guild）分析方法，揭示了2944名中国中老年人肠道菌群的性别特异性衰老特征。研究发现女性随年龄增长呈现Chao1指数下降、Pielou均匀度升高，而男性则表现出Bray-Curtis独特性增加。鉴定出45个年龄相关菌群（如Bifidobacterium sp.主导的Guild_6和Veillonella dispar主导的Guild_118），其预测功能与1,4-二羟基-2-萘甲酸生物合成通路（PWY-5837）显著相关。通过随机森林模型构建的"微生物年龄"显示，女性及慢性病患者微生物年龄更高，而健康生活方式可使其降低0.43年（95% CI: -0.85, -0.01）。该研究为理解肠道菌群在衰老中的性别差异提供了新视角。

　　

1 引言

衰老作为生理功能渐进性衰退的过程，与肠道菌群的动态变化密切相关。中国正面临人口老龄化带来的非传染性疾病（NCDs）负担，而肠道微生物通过参与宿主免疫、代谢等过程成为健康衰老的关键调节者。既往研究在年龄相关菌群标志物方面存在不一致性，可能源于传统分类学方法将同一分类单元内功能异质的菌株视为整体。功能菌群（guild）作为具有协同作用的细菌群落，为解决这一问题提供了新思路。

2 结果

2.1 研究框架

基于上海男性健康研究（SMHS）和女性健康研究（SWHS）的2944名51-89岁参与者，通过16S rRNA V4区测序构建130个微生物功能菌群。研究分为健康人群（n=1353）的横断面分析和疾病人群的验证两阶段。

2.2 微生物网络连通性

老年组（≥80岁）相比年轻组（50-59岁）加权边减少21.3%，特别是菌群间连接下降显著（p<0.001）。但各年龄组菌群结构相似性指数（1-NVI）均>0.67，显示核心结构的稳定性。

2.3 菌群多样性变化

女性呈现独特的衰老模式：Chao1指数每年降低0.23（95% CI: -0.39, -0.07），Pielou均匀度增加1.1×10^-4（p<0.05）。男性则表现为Bray-Curtis独特性显著升高（β=1.8×10^-4）。主坐标分析（PCoA）显示女性菌群结构随年龄变化的解释度（R²=0.00615）高于男性（R²=0.00405）。

2.4 年龄相关功能菌群

鉴定出16个FDR校正显著的菌群，其中：

• 共性标志物：Guild_6（Bifidobacterium sp.主导）和Guild_118（Veillonella dispar主导）在两性均随年龄增加

• 男性特异性：Guild_37（Escherichia coli主导）增加，Guild_53（Blautia主导）减少

• 女性特异性：Guild_82（Ruminococcus gnavus主导）增加，Guild_1（Bacteroides主导）减少

2.5 预测功能通路

172个MetaCyc通路与年龄相关，其中40条正向关联通路主要源于Guild_37和Guild_130的贡献。1,4-二羟基-2-萘甲酸（DHNA）生物合成通路（PWY-5837）作为核心节点，连接维生素K₁/K₃合成通路。

2.6 微生物年龄模型

随机森林模型构建的微生物年龄显示：

• 女性微生物年龄普遍高于同龄男性（p<0.001）

• 2型糖尿病（T2DM）患者微生物年龄增加0.68岁（95% CI: 0.17, 1.19）

• 健康生活方式可使微生物年龄降低0.43岁（p=0.045）

前瞻性分析发现"高龄"微生物年龄组T2DM发病风险增加2倍（HR=2.0, 95% CI: 1.1, 3.7）。

3 讨论

该研究首次在中国人群揭示肠道菌群衰老的性别二态性：女性表现为多样性下降和菌群结构偏移，男性则以独特性增加为特征。Guild_6和Guild_118作为跨性别衰老标志物，其富集可能与宿主维生素K代谢改变相关。微生物年龄与慢性病的关联提示其作为健康状态评估工具的潜力，而生活方式干预显示延缓菌群衰老的可能性。研究局限包括横断面设计及功能预测的间接性，未来需结合代谢组学深入验证。

4 方法

采用SparCC算法构建菌群共现网络，Ward法聚类定义功能菌群。统计分析使用MaAsLin2进行多变量校正，随机森林模型参数设定为mtry=1/3特征数，ntree=1000。健康生活方式指数（HLI）综合评估饮食、运动等四项指标。