日本医院自主研发的全面基因组分析技术(Rapid-Neo)在胸部肿瘤临床应用中的突破性研究

这篇来自日本庆应大学医院的研究，首次系统评估了自主研发的全面基因组分析(CGP)平台Rapid-Neo在胸部肿瘤诊疗中的临床价值。研究通过110例回顾性病例证实，该技术不仅与现有伴随诊断(CDx)具有96.8%的高一致性，还能额外检出10%被常规检测遗漏的驱动基因变异（包括EGFR/KRAS/MET等），并首次揭示肿瘤突变负荷(TMB)对EGFR-TKI疗效的独立预测价值（HR=2.58, p=0.018），为精准医疗提供了创新解决方案。

　　

ABSTRACT

日本庆应大学医院开发的Rapid-Neo系统作为自主研发的全面基因组分析(CGP)平台，在110例胸部肿瘤患者中展现出卓越的临床应用价值。该研究证实其检测灵敏度高达99.1%，对肺癌驱动基因的检出率达66%，显著弥补了常规伴随诊断(CDx)的局限性。

1 Introduction

在全球老龄化背景下，肺癌仍是日本男性癌症死亡的首要原因。尽管癌症基因组图谱(TCGA)等研究揭示了基因组分析的重要性，但日本现行医保政策限制CGP仅在标准治疗失败后使用，导致靶向治疗延迟。Rapid-Neo系统的开发正是为了突破这一瓶颈，其145个基因的检测范围涵盖单核苷酸变异(SNV)、插入缺失(indel)、拷贝数变异(CNA)和11种融合基因，同时整合肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)等免疫治疗生物标志物分析。

2 Material and Methods

研究回顾性分析了2022-2024年间接受Rapid-Neo检测的110例胸部肿瘤患者。采用福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本，通过Agilent SureSelect XT靶向捕获技术和Illumina NextSeq 550测序平台，确保DNA投入量≥50ng且完整性(DIN)≥2.0。统计学分析采用R语言完成，定义TMB-high为≥3.7突变/Mb（中位值）。

3 Results

3.1 患者特征

90.9%为原发性肺癌（66.4%腺癌），86.4%曾接受CDx检测（60.9%使用Oncomine DX Target Test）。手术标本占68.4%，保障了检测成功率。

3.2 基因组特征

TP53突变率最高（63%），EGFR扩增最常见（17%）。值得注意的是，9%病例呈现TMB-high，2%为MSI-high状态。

3.3 诊断互补性

在90例既往CDx检测病例中，Rapid-Neo新发现10%的驱动变异，包括1例EGFR外显子19缺失（原CDx因DNA量不足失败）和2例MET外显子14跳跃突变（CDx假阴性）。典型案例中，1例RET融合患者经selpercatinib治疗获得>14个月PFS。

3.4 与CDx一致性

总体一致性达96.8%，唯一漏检的ROS1融合案例归因于20%的低肿瘤细胞含量，凸显DNA测序对融合基因检测的局限性。

3.5 靶向治疗预后

EGFR突变肺腺癌中，高TMB组（≥3.7突变/Mb）的EGFR-TKI中位PFS显著缩短（HR=2.58, p=0.018），且多变量分析证实其独立预后价值（HR=1.500, p=0.036）。TP53共突变在高TMB组更常见（81.3% vs 28.6%）。

3.6 免疫治疗标志物

14例接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗者中，携带ARID1A/PBRM1等有利标志物的患者有64%达到≥12个月PFS，其中TMB-high/MSI-high亚组全部实现>24个月生存。有趣的是，4例PD-L1阴性患者中仍有2例获益。

4 Discussion

该研究开创性地证实了院内CGP系统的三重价值：

1. 技术层面：29天快速周转，突破商业CGP的地域和时效限制；

2. 临床层面：克服CDx的基因覆盖不足（如ERBB2突变）和技术失败问题；

3. 科研层面：首次在亚洲人群中验证TMB对EGFR-TKI疗效的预测作用。

尽管存在RNA融合基因检测灵敏度不足等局限，但Rapid-Neo通过提前基因组检测时机（39%用于一线治疗决策），显著改善了精准医疗的可及性。研究期间，该院商业CGP送检量同步提升，形成独特的"院内筛查+确诊"双轨模式。未来通过整合液体活检和RNA测序，将进一步优化这一技术平台。