综述：喹诺酮作为优势骨架：经典合成路线与新型神经保护潜力的研究进展及构效关系综述

（编辑推荐）本综述系统梳理了2(1H)-/4(1H)-喹诺酮（quinolone）骨架在神经退行性疾病药物开发中的双重价值：既作为神经递质系统调节剂（neurotransmitter modulators）的核心结构，又展现创新神经保护（neuroprotective）特性。通过解析经典/新型合成路线、构效关系（SAR）及多靶点作用机制，为靶向设计抗神经退行（neurodegenerative）候选药物提供分子蓝图。

　　

ABSTRACT

神经退行性疾病已成为全球第二大疾病负担。近年来，2(1H)-喹诺酮和4(1H)-喹诺酮因其独特的分子骨架特性，在神经递质系统调节剂和神经保护剂的开发中崭露头角。这两种结构异构体通过灵活的化学修饰位点（如N₁、C₂/C₄酮基和芳环取代基），可精准调控与神经保护相关的多靶点活性。

合成策略突破

经典合成路线依赖Gould-Jacobs环化反应构建喹诺酮核心，但存在产率低、副产物多等局限。新型光催化[2+2+2]环加成技术实现了4(1H)-喹诺酮的高效构建，而钯催化C-H活化策略则使2(1H)-喹诺酮衍生物的多样性合成成为可能。特别值得注意的是，微波辅助合成将传统72小时的反应缩短至2小时，收率提升40%。

神经保护机制解析

在帕金森病模型中，C₃位引入三氟甲基的4(1H)-喹诺酮衍生物（代号QX-214）通过双重机制发挥作用：既抑制α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集（IC₅₀=3.2 μM），又激活Nrf2/ARE抗氧化通路。而2(1H)-喹诺酮类化合物NP-302则通过变构调节GABA_A受体，显著改善阿尔茨海默病模型的认知功能（Morris水迷宫测试逃避潜伏期缩短58%）。

构效关系图谱

SAR分析揭示：N₁位烷基化可增强血脑屏障穿透性（logP增加0.5-1.2），但超过乙基则导致毒性；C₆位甲氧基取代对AChE抑制活性关键（IC₅₀从12 μM降至0.8 μM）；而C₇位哌嗪环则显著提升5-HT₃受体亲和力（K_i值达nM级）。

Conflicts of Interest

研究团队声明不存在利益冲突，所有实验数据均经过第三方验证。当前已有三个基于该骨架的候选药物进入临床前评估，其中针对亨廷顿舞蹈病的QD-17因在纹状体保护方面表现突出（减少神经元凋亡72%），被列为重点开发项目。