海马背腹轴OLMα2细胞突触前输入的差异性分布及其对微环路功能的调控意义

这篇研究通过狂犬病毒介导的单突触逆向追踪技术，揭示了海马背腹轴不同区域OLMα2（表达Chrna2基因的苔藓纤维层-腔隙层中间神经元）细胞接收差异性突触前输入的神经环路机制。研究发现背侧OLMα2细胞主要接受CA1反馈输入（80%），而腹侧细胞则显著增加CA3前馈输入（40%），中间区域则独特整合下托（SUB）和缝核输入。该研究为理解海马空间记忆与情感处理的背腹功能分化提供了新的环路基础，并揭示了乙酰胆碱（ACh）和GABA能MS/DBB（内侧隔核-斜角带）输入对OLMα2细胞门控功能的调控作用。

　　

海马背腹轴OLMα2细胞的差异化神经环路

ABSTRACT

海马背侧与腹侧具有截然不同的信息处理特性，但中间神经元亚型是否沿背腹轴存在连接差异尚不明确。本研究聚焦于表达Chrna2基因的苔藓纤维层-腔隙层中间神经元（OLMα2），通过狂犬病毒介导的单突触逆向追踪技术，系统绘制了其背侧、中间和腹侧海马的输入图谱。

1 引言

海马背侧主要处理空间信息，腹侧则整合边缘系统情感信息。OLMα2细胞通过双向调节风险行为（背侧）和趋避行为（腹侧）参与记忆调控。经典SPEAR模型提出，内嗅皮层（EC）输入主导时促进记忆编码，CA3输入主导时则利于检索。乙酰胆碱通过局部抑制环路调控这一转换，而OLMα2细胞可能通过增强CA3-CA1输出来促进检索模式。

2 材料与方法

使用Chrna2-cre转基因小鼠，在背侧（AP -2 mm）、中间（AP -3.2 mm）和腹侧（AP -3.2 mm）海马分别注射AAV8-Syn-flex-TVA.E66T和EnvA假型狂犬病毒（RV-mCherry）。通过免疫组化、荧光原位杂交（FISH）和全脑三维重构定量输入神经元分布。

3 结果

3.1 背腹轴输入比例差异

背侧OLMα2细胞80%输入来自CA1，腹侧则呈现CA1（39%）与CA3（40%）均衡输入。中间区域独特接收下托（18%）和背/中缝核输入，CA2输入可能与社会记忆相关。

3.2 长程投射特征

中间OLMα2细胞接收跨越背腹轴的CA3输入（-1至-4 mm），而腹侧细胞主要接受中间CA2/CA3投射。CA2输入神经元共表达Purkinje细胞蛋白4（PCP4），证实其身份。

3.3 隔核多模态调控

内侧隔核-斜角带（MS/DBB）提供胆碱能（25%-46%）、GABA能（32%-52%）和谷氨酸能（3%-11%）三重输入，其中腹侧OLMα2更倾向接受胆碱能输入（贝叶斯分析p=0.94）。

3.4 皮层下特异连接

中间-腹侧OLMα2细胞接收内嗅皮层（EC）层2/5输入，其中腹侧特异性接受外侧EC（LEC）投射。缝核、下丘脑和杏仁核输入仅见于非背侧区域。

3.5 投射神经元整合

中间-腹侧OLMα2细胞接收前额叶皮层（mPFC）投射的CA1锥体神经元输入（3%-8%），这些神经元同时靶向伏隔核（NAc）核心区。

4 讨论

研究揭示了OLMα2细胞从背侧"反馈抑制主导"到腹侧"前馈-反馈平衡"的功能转换：

1）背侧CA1输入通过局部复发环路调控空间记忆；

2）腹侧CA3输入可能通过HCN2通道依赖的电生理特性调节情感行为；

3）中间区域整合CA2（社会记忆）与下托（空间-情感交叉）输入，构成信息整合枢纽。

MS/DBB的GABA能输入（可能来自Tevra细胞）与胆碱能输入协同调控θ节律，而LEC→腹侧OLMα2的抑制性输入（13% Viaat⁺）可能通过解除对CA3输入的抑制来促进情境记忆提取。该研究为海马微环路在认知-情感整合中的分工提供了新的解剖学框架。