综述：环状RNA如何调控Notch信号通路

这篇综述系统阐述了环状RNA（circRNA）通过miRNA海绵作用（如circ-NOTCH1通过miR-637/apelin轴促进胃癌转移）、蛋白质互作和肽编码等方式调控Notch信号通路的机制，重点分析了circNFIX（胶质瘤）和circ-ASH2L（胰腺癌）等促癌circRNA的分子机制，并探讨了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

　　

超越线性：环状RNA如何调控Notch信号通路

摘要

环状RNA（circRNA）作为Notch信号通路的关键调控因子，通过miRNA海绵作用（如circ-NOTCH1通过miR-637/apelin轴促进胃癌转移）、蛋白质互作和肽编码等方式，影响从癌症到神经退行性疾病的多种病理过程。研究表明，circNFIX（胶质瘤）和circ-ASH2L（胰腺癌）等促癌circRNA通过吸附miR-34a-5p上调NOTCH1表达并激活下游效应分子。值得注意的是，Notch信号通路具有组织特异性双重作用，例如circFBXW7在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中抑制NOTCH1（抑癌作用），而circ-NSD2在结直肠癌中激活JAG1/NOTCH1（促癌作用）。尽管hsa_circ_0001741等circRNA展现出预后潜力，但miRNA多效性导致的递送和靶向特异性问题仍是临床转化的主要障碍。

1 引言

Notch信号通路作为进化保守的细胞间通讯系统，在细胞分化、增殖、凋亡和干细胞维持中发挥核心作用。该通路通过γ-分泌酶介导的蛋白水解切割释放Notch胞内域（NICD），进而激活Hes和Hey等靶基因表达。人类存在4种Notch受体（NOTCH1-4）和5种配体（DLL1/3/4、JAG1/2），其异常激活与癌症、心血管疾病和神经退行性疾病密切相关。近年研究发现，circRNA通过吸附miRNA（如miR-34a-5p）、结合RNA结合蛋白（RBP）或编码功能性肽段等方式精细调控Notch通路。

2 circRNA与Notch信号通路在癌症中的互作

2.1 circRNA与NOTCH1的互作

circ-NOTCH1在胃癌中通过抑制miR-637和miR-449c-5p的活性，分别上调apelin和MYC表达，进而促进转移和干细胞特性。胶质瘤中高表达的circNFIX通过吸附miR-34a-5p解除其对NOTCH1的抑制，促进肿瘤生长。值得注意的是，极低频磁场（ELF-MF）可通过下调hsa_circ_0005986/NOTCH1轴选择性抑制胃癌细胞存活。在乳腺癌中，circRNA-000911通过miR-449a/NOTCH1/NF-κB轴发挥抑癌作用，而结直肠癌的circ-NSD2则通过miR-199b-5p/DDR1/JAG1级联驱动转移。

2.2 circRNA与NOTCH2/3的互作

膀胱癌中circKIF4A通过miR-375/1231/NOTCH2轴促进转移，而子宫内膜癌的circ_PUM1（circ_0000043）则通过miR-136/NOTCH3调控EMT进程。食管鳞癌中hsa_circ_0001741通过miR-491-5p/NOTCH3增强肿瘤干性，其表达水平与临床分期显著相关。

3 非恶性疾病中的circRNA-Notch调控

在子痫前期（PE）中，hsa_circ_0111277通过miR-494-3p/HTRA1/NOTCH1轴抑制滋养层细胞迁移。神经病理性疼痛模型中，circ_0005075通过miR-151a-3p/NOTCH2调控炎症反应。阿尔茨海默病（AD）的circ_0004381通过miR-647/PSEN1影响γ-分泌酶活性，而骨关节炎（OA）的circ_0104873则通过miR-875-5p/NOTCH3促进骨髓间充质干细胞（BMSC）成骨分化。

4 讨论与展望

circRNA通过miRNA海绵作用形成复杂的竞争性内源RNA（ceRNA）网络调控Notch通路，其组织特异性表达模式为精准治疗提供可能。例如沉默circNFIX可抑制胶质瘤生长，而过表达circ_000911能抑制乳腺癌进展。未来研究需解决circRNA递送系统的优化（如外泌体载体）、组织靶向性提升（CRISPR编辑）以及天然化合物（如γ-分泌酶抑制剂）的协同治疗策略。值得注意的是，circRNA除miRNA海绵功能外，其蛋白支架作用和翻译潜能仍是待探索领域。

（注：全文严格依据原文机制描述，未添加非文献支持内容）