综述：痴呆与抑郁的共同机制：体育锻炼的调节作用

这篇综述深入探讨了痴呆（AD等）与抑郁症（MDD）的共享病理机制，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、海马/前额叶皮层（PFC）萎缩、神经炎症（如NLRP3炎症小体激活）及糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）过度活化，并系统论证了体育锻炼通过调控脑源性神经营养因子（BDNF）、鸢尾素（irisin）和PI3K/Akt/GSK-3β等通路发挥神经保护作用的分子机制，为非药物干预策略提供理论依据。

　　

痴呆与抑郁的共享病理背景

痴呆和抑郁症是全球高发的神经系统疾病，两者在老年群体中常共病存在。流行病学数据显示，抑郁症是痴呆发展的独立风险因素，约35%的痴呆病例可归因于可调控因素，其中晚发性抑郁贡献4%。阿尔茨海默病（AD）患者中，抑郁症状发生率随疾病严重度波动于37%-41%，而抑郁症状本身可能是AD的前驱标志。

核心共享机制解析

HPA轴失调

慢性压力通过HPA轴过度激活导致糖皮质激素（GCs）持续升高，促进β-淀粉样蛋白（Aβ）生成和tau蛋白磷酸化。3xTg-AD小鼠模型显示，GCs通过上调β-分泌酶（BACE1）增加Aβ产生，同时降低突触蛋白PSD-95和突触素表达。人类研究中，血浆皮质醇水平与海马萎缩速率呈正相关，且能预测Aβ脑负荷。

脑萎缩与认知衰退

海马和前额叶皮层体积减少是两类疾病的共同特征。GSK-3β过度活化是关键驱动因素：其通过磷酸化tau蛋白促进神经原纤维缠结（NFTs）形成，并抑制BDNF信号。抑郁症患者尸检海马组织中GSK-3β mRNA表达显著升高，而AD患者外周血GSK-3β活性与痴呆严重度正相关。

神经炎症级联反应

小胶质细胞通过NLRP3炎症小体释放IL-1β和IL-18，激活补体通路（如C1q、C3）导致突触吞噬。GWAS鉴定的TREM2、PLCG2等基因突变加剧神经炎症。值得注意的是，抑郁可加速AD病理：5xFAD抑郁模型小鼠中，小胶质细胞能量代谢重编程导致乳酸堆积，通过钾通道Kv1.3促进Aβ外泌体释放。

体育锻炼的调控作用

HPA轴重塑

高强度间歇训练（HIIT）可降低健康老年人唾液皮质醇反应性。动物实验中，跑轮运动通过激活mPFC中mTOR通路修复慢性束缚应激（CRS）导致的髓鞘损伤，而游泳运动上调海马PI3K/Akt通路抑制GSK-3β活性。

脑结构修复

有氧运动使老年人海马体积年轻化1-2年，机制涉及BDNF水平提升。APP/PS1小鼠经跑台训练后，海马CA1区突触密度增加，同时Aβ斑块减少。值得注意的是，鸢尾素（irisin）是运动效应的关键介质：敲除FNDC5基因会消除运动对AD模型的认知保护作用，而外源补充irisin可逆转神经炎症。

抗炎机制

耐力运动通过上调簇集蛋白（clusterin）抑制补体C5b-9沉积。3xTg-AD模型中进行抗阻训练，可使前额叶皮层TNF-α mRNA降低40%，同时海马IL-10表达升高。跑台运动还能抑制TXNIP/NLRP3通路，减少Aβ诱导的小胶质细胞活化。

临床转化启示

现有证据支持每周≥180分钟的中等强度运动可作为预防策略。值得注意的是，运动诱导的PGC-1α/FNDC5/BDNF级联反应与抗抑郁药（如SSRIs）存在协同效应：氟西汀通过ERK/STAT3通路抑制NLRP3炎症小体，而运动直接增强PI3K/Akt介导的GSK-3β磷酸化（Ser9）。针对无法运动人群，靶向irisin或补体抑制剂的药物开发可能成为新方向。

未来展望

需进一步明确运动强度与神经保护的剂量效应关系，并开发个体化干预方案。多模态研究整合基因组学与影像学数据，将有助于精准识别运动敏感人群。