综述：母体肥胖改变后代髓系免疫功能

这篇综述系统阐述了母体肥胖（BMI≥30 kg/m2）通过慢性低度炎症（TLR4/NF-κB通路激活）、代谢内毒素血症（LPS）等机制，编程胎儿髓系免疫细胞（HSCs→CD14+CD16?单核细胞）的表观遗传修饰（DNA甲基化/H3K4me3），导致新生儿免疫应答迟钝（IL-6/TNF-α分泌减少）及远期代谢疾病风险。

　　

先天免疫：髓系细胞的起源与作用机制

人类免疫系统发育始于胚胎期，造血干细胞（HSCs）通过主动脉-性腺-中肾区（AGM）和卵黄囊的血管造血转化产生。胎儿肝脏中的HSCs分化为髓系祖细胞，进而形成单核细胞（CD14⁺⁺CD16^?经典亚型）、巨噬细胞等。TLR4识别脂多糖（LPS）后触发NF-κB通路，诱导IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，而表观调控（如TET2介导的DNA去甲基化）决定细胞命运。

肥胖中的炎症风暴

肥胖者内脏脂肪组织充斥M1型巨噬细胞（CD11c⁺），分泌IL-6、TNF-α等细胞因子，形成慢性低度炎症。动物模型中，高脂饮食（HFD）通过TLR4激活髓系细胞，改变骨髓造血微环境。妊娠期肥胖妇女的循环单核细胞呈现糖酵解能力下降和染色质重构缺陷，提示先天免疫耐受状态。

胎盘与脐带血的炎症印记

临床研究显示矛盾结果：部分发现肥胖孕妇胎盘IL-6转运增加，而另一些研究显示抗炎因子IL-10上调。脐带血分析揭示，肥胖母亲的新生儿单核细胞对LPS刺激反应迟钝（IL-1β分泌减少约40%），且M1型巨噬细胞相关基因（如IL12A）表达异常。表观遗传分析发现AIM2、CASP1等基因启动子区高甲基化，与免疫应答抑制相关。

动物模型的启示

恒河猴模型显示，西方饮食（WSD）使胎儿骨髓HSCs的炎症通路（NOD/TLR）持续激活，染色质开放区域增加于IL-6/TNF-α启动子。小鼠实验中，HFD母体的胎儿肝脏HSCs自我更新能力受损，伴随Gr-1⁺髓系细胞扩增，提示髓系偏倚分化。

干预策略的曙光

ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）补充可抑制NF-κB通路，而二甲双胍通过降低母体IL-6水平间接改善胎儿免疫环境。但减肥手术对新生儿免疫编程的影响仍需探索。

未解之谜与展望

母体炎症是否通过"第一次打击"（宫内暴露）编程HSCs，使子代遭遇"第二次打击"（如感染）时出现免疫麻痹？这一机制或解释肥胖母亲后代较高的动脉粥样硬化早期风险。未来研究需聚焦HSCs代谢重编程（如糖酵解增强）与表观遗传记忆的关联。