羊毛与毛用绵羊静脉和透皮氟尼辛葡甲胺药代动力学比较研究：揭示被毛类型对药物吸收的关键影响

这篇研究通过比较静脉注射(IV)和透皮给药(TD)氟尼辛葡甲胺在羊毛绵羊(多赛特羊)与毛用绵羊(卡塔丁羊)中的药代动力学(PK)特征，首次证实被毛类型显著影响TD给药吸收率。研究采用群体非线性混合效应模型(NLME)，发现羊毛绵羊的TD给药最大血药浓度(Cmax)显著更高(1.57 vs 0.57 μg/mL)，平均吸收时间(MAT)更短(13.74 vs 23.73 h)，为不同品种绵羊的临床用药提供了重要依据。

　　

ABSTRACT

研究旨在评估12头健康绵羊（6头多赛特羊毛羊和6头卡塔丁毛用羊）静脉注射(IV)和透皮(TD)给予氟尼辛葡甲胺的药代动力学差异。结果显示群体非线性混合效应模型表明被毛类型对TD给药吸收率有显著影响，羊毛羊的TD给药生物利用度(48.76%±17.49%)虽高于毛用羊(36.61%±4.33%)但无统计学差异。TD给药后羊毛羊的最大血浆浓度(1.57 μg/mL)显著高于毛用羊(0.57 μg/mL)。

1 引言

氟尼辛葡甲胺作为非甾体抗炎药(NSAID)，通过抑制环氧合酶减少炎症介质产生。目前美国尚无批准用于绵羊的镇痛药物，而TD制剂在牛类已获批用于腐蹄病疼痛控制。既往研究表明TD氟尼辛在犊牛、山羊和羊驼中的生物利用度存在显著种间差异（犊牛48% vs 山羊24.76%）。本研究首次探讨被毛类型（羊毛vs毛发）对绵羊TD氟尼辛吸收的影响。

2 材料与方法

2.1 动物

选用12头健康母羊（6头1.2±1.2岁多赛特羊，体重50±13.6 kg；6头0.8±0.1岁卡塔丁羊，体重42±4.1 kg），饲养于21°C恒温环境。研究获北卡罗来纳州立大学动物伦理委员会批准。

2.2 研究设计

采用交叉设计，间隔10天洗脱期。IV组给予2.2 mg/kg，TD组3.3 mg/kg。TD给药沿背中线从颈胸交界至腰部，手动分开被毛确保皮肤接触。通过颈静脉导管采集96小时内系列血样，采用UPLC-MS/MS分析。

2.3 血浆分析

建立两个标准曲线（0.0005-1 μg/mL和0.05-10 μg/mL），采用固相萃取前处理。方法验证显示日内精密度4.1%-7.6%，回收率90.1%-107.8%。

2.5 药代动力学分析

使用Phoenix WinNonlin 8.3进行非房室和房室模型分析。通过NLME模型评估被毛类型对变异性的影响，发现品种作为协变量使目标函数值降低3.64单位(p=0.05)。

3 结果

IV给药后，羊毛羊与毛用羊的药代参数无显著差异，消除半衰期(t_1/2z)分别为6.36±1.13 h和5.99±1.54 h。TD给药显示：

• 羊毛羊C_max显著更高(1.57 vs 0.57 μg/mL,p=0.0087)

• AUC_0-∞显著更大(27.94 vs 16.74 h×μg/mL,p=0.002)

• MAT显著更短(13.74 vs 23.73 h,p=0.045)

• 吸收半衰期(t_1/2abs)更短(1.47 vs 4.28 h)

4 讨论

这是首个探讨被毛类型影响绵羊TD氟尼辛药代动力学的研究。羊毛羊更快的吸收可能与其皮肤附属结构（更多毛囊和皮脂腺）相关。制剂中的辅料（薄荷醇、甘油等）可能在羊毛脂基质中溶解性更好。环境温度控制(21°C)避免了既往牛类研究中观察到的温度影响，但也是临床应用的潜在限制因素。研究为开发绵羊专用TD制剂提供了重要依据，未来需在剪毛前后等不同生产阶段进一步验证。