P450酶介导的天然产物骨架编辑：脂肪族C─H位点选择性环扩张的化学生物学策略

来自国际顶尖团队的研究人员针对有机分子骨架精准编辑的难题，开发了P450酶催化结合Baeyer-Villiger重排的创新策略。该研究通过工程化细胞色素P450(CYP)实现脂肪族C─H位点选择性氧化，成功构建了多种天然产物的环扩张衍生物，显著改变了部分化合物的抗癌活性，为药物发现提供了高效骨架编辑工具。

　　

这项突破性研究展示了一种精妙的化学生物学联用策略——利用工程化细胞色素P450(CYP450)酶实现脂肪族碳氢(C─H)键的位点选择性氧化，结合后续Baeyer-Villiger重排或酮同系化反应，成功在分子骨架上实施"外科手术式"精准编辑。研究团队通过定向进化技术获得具有不同区域选择性的P450变体，可精确靶向复杂天然产物(如萜类、生物碱等)的特定亚甲基位点。当氧化生成的酮类中间体经过Baeyer-Villiger重排时，能实现碳环的优雅扩张；而通过酮同系化反应则可构建扩环后的结构变体。

特别值得注意的是，这种"酶促氧化-化学重排"的协同策略成功应用于多种天然产物骨架改造，包括将六元环扩展为七元环等重要转化。生物活性测试揭示，某些经过单原子层面精准编辑的衍生物展现出显著增强的抗癌活性，证实了骨架编辑对生物功能调控的关键作用。该方法突破了传统有机合成对脂肪族C─H键直接修饰的限制，为快速构建结构多样的生物活性分子库提供了新范式，在药物研发和化学生物学领域具有广阔应用前景。