布洛芬衍生物作为潜在COX-2抑制剂的计算机辅助药物设计：DFT计算与分子动力学模拟揭示抗炎新策略

本研究针对布洛芬(ibuprofen)羧酸基团(─COOH)引发的药物不良反应问题，来自多学科团队的研究人员通过酰化和酰胺化修饰设计14种衍生物，结合密度泛函理论(DFT)、分子对接和100 ns分子动力学模拟，发现衍生物I7(-9.0 kcal/mol)和I9(-8.8 kcal/mol)较原型药(-7.3 kcal/mol)显著提升与COX-2的结合能力，MMPBSA结合自由能(-78.020 kJ/mol)与自由能景观(FEL)分析证实其稳定性，ADMET预测显示更优成药性，为开发高效低毒抗炎药提供新思路。

　　

布洛芬作为经典非甾体抗炎药(NSAID)，通过抑制环氧合酶-2(COX-2)介导的前列腺素合成发挥抗炎作用，但其羧酸基团(─COOH)常导致胃肠道损伤等副作用。科研团队巧妙运用计算机辅助药物设计(CADD)技术，将布洛芬的羧基改造为酰基/酰胺基取代苯环及杂环结构，获得14个创新衍生物。

采用密度泛函理论(DFT)进行分子结构优化时，不仅计算了热力学稳定性与电子特性，还通过前沿分子轨道能隙预测生物活性。分子对接结果显示，衍生物I7与COX-2(PDB:5KIR)的结合能(-9.0 kcal/mol)远超原型药，其结合模式经100纳秒分子动力学(MD)模拟验证——蛋白-配体复合物均方根偏差(RMSD)稳定在0.2-0.3 nm范围内。

结合自由能计算(MMPBSA)揭示I7-5KIR复合物存在强静电相互作用(-78.020 kJ/mol)，自由能景观(FEL)分析显示构象能垒仅17.9 kJ/mol，证实其优异稳定性。ADMET性质预测表明，该系列衍生物不仅改善口服生物利用度，还显著降低致突变风险，为新一代COX-2靶向抗炎药的开发奠定理论基础。