综述：囊性纤维化治疗进展：即将问世的研究性药物

这篇综述聚焦囊性纤维化（CF）治疗领域最新进展，系统梳理了CF跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂疗法之后的新兴治疗策略，包括替代性CFTR调节剂（增效剂/校正剂/扩增剂）、基因疗法（病毒/非病毒载体）、抗炎疗法及靶向感染治疗，为对现有疗法无应答或耐受性差的患者群体提供了突破性治疗希望。

　　

ABSTRACT

Introduction

囊性纤维化（CF）治疗领域正经历革命性变革。虽然CF跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂疗法已显著改善患者预后，但约10%患者因基因型不匹配或药物耐受性问题仍面临治疗困境。最新研究显示，针对CFTR蛋白功能修复的二代调节剂、基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）介导的基因修复，以及针对持续性肺部炎症的靶向治疗，正在临床试验中展现出突破性潜力。值得注意的是，即便接受高效调节剂治疗的患者，其支气管肺泡灌洗液中仍可检测到持续炎症标志物（如IL-8、NE水平升高），这为新型联合疗法提供了理论依据。

Areas covered

当前临床研发管线呈现多元化特征：第一代CFTR增效剂ivacaftor（VX-770）的迭代产品VX-121正进行III期试验，其与tezacaftor的联用方案可使F508del突变患者肺功能改善达14.3%；腺相关病毒（AAV）载体介导的CFTR基因替代疗法在动物模型中实现>30%的气道上皮转导效率；针对中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的小分子抑制剂AZD9668已进入II期研究。特别值得关注的是mRNA纳米颗粒技术，在临床前研究中成功将CFTR mRNA递送至纤毛上皮，蛋白表达可持续72小时。

Expert opinion

领域内专家形成三点共识：首先，针对罕见突变（如N1303K、W1282X）的mRNA疗法可能在未来5年内取得突破；其次，类器官模型预测药物反应性的准确度已达89%，将加速个性化治疗方案制定；最后，针对晚期患者的气道重塑干预需要联合基质金属蛋白酶（MMP-9）抑制剂。目前最大的挑战在于如何通过雾化给药实现基因编辑工具（如Prime editing）的靶向递送，该技术若获突破将彻底改变CF治疗格局。