抑郁症与便秘的因果关联：睡眠障碍的中介作用及孟德尔随机化分析

本研究采用多变量孟德尔随机化（MR）和中介分析，首次揭示抑郁症（DEP）与便秘（CST）之间存在显著因果关联（OR=1.26，P=0.00034），并证实睡眠障碍（SBD）介导了13%的效应量。研究通过全基因组关联研究（GWAS）数据（样本量>500,000）和逆方差加权（IVW）方法，为脑-肠轴机制提供了遗传学证据，为抑郁症相关便秘的临床干预提供了新靶点。

　　

研究背景

抑郁症（DEP）作为全球疾病负担的重要因素，与多种躯体症状密切相关。既往观察性研究提示DEP与便秘（CST）及睡眠障碍（SBD）存在关联，但传统研究方法难以规避反向因果和混杂偏倚。孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量（IV），通过"自然的随机对照试验"机制，为揭示因果关联提供了新范式。

研究方法

研究采用欧洲人群GWAS汇总数据，DEP工具变量来自精神病基因组学联盟（PGC）的170,756病例和329,443对照，SBD和CST数据分别来自芬兰队列（n=216,700和218,792）。通过严格筛选（P<5×10^-8，r²<0.001）获得49个DEP相关SNP，F统计量均>10。采用逆方差加权（IVW）作为主要分析方法，辅以加权中位数、MR-Egger和MR-PRESSO进行敏感性检验，并通过多变量MR和中介MR分析探讨SBD的介导作用。

主要发现

1. DEP→CST的因果效应：IVW显示DEP使CST风险增加26%（OR=1.26，95%CI 1.11-1.44，P=0.00034），反向MR未发现CST对DEP的显著影响（P=0.086）。

2. SBD的中介作用：多变量MR调整后，DEP对CST的直接效应仍显著（OR=1.23，P=0.0021），而SBD→CST的独立效应消失（P=0.0813）。中介分析显示SBD贡献了13%的效应量。

3. 机制解释：

   • 神经内分泌途径：DEP通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），释放皮质醇抑制肠蠕动。

   • 微生物群-肠-脑轴：DEP患者肠道菌群中短链脂肪酸（SCFA）产生菌（如粪杆菌属）减少，影响5-羟色胺（5-HT）合成。

   • 免疫调节：补体C4等炎症因子异常可能同时影响睡眠节律和结肠运动。

临床意义

研究首次通过遗传学证据阐明：

• SBD是DEP导致CST的重要中介靶点，提示改善睡眠可能打破这一恶性循环。

• 为"脑-肠轴"理论提供了分子层面支持，特别是5-HT信号通路和SCFA的调控作用。

• 警示镇静药物可能通过α_2A肾上腺素受体异常加重CST风险。

局限与展望

研究限于欧洲人群，未来需在亚洲队列中验证。建议开展针对肠道菌群（如乳酸杆菌NCU-04株）和5-HT通路的干预研究，探索生物疗法替代传统药物的可能性。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）